肝癌放療的應(yīng)用進(jìn)展

張江洲綜述 龍志雄審校

原發(fā)性肝癌(PLC，以下簡(jiǎn)稱肝癌)是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，已超過(guò)62.6萬(wàn)/年，居于惡性腫瘤的第5位；死亡接近60萬(wàn) /年，位居腫瘤相關(guān)死亡的第3位。肝癌在我國(guó)高發(fā)，目前，我國(guó)發(fā)病人數(shù)約占全球的55%；在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第二。手術(shù)切除一直被認(rèn)為是治療肝癌的首選方法，但只有 10% ～ 30% 的患者具有外科手術(shù)的指征，手術(shù)后5 年生存率為 31% ～ 56% 。目前，肝癌非手術(shù)治療包括經(jīng)皮無(wú)水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、肝動(dòng)脈化療栓塞治療(hepatic artery chemotherapy embolization，TACE)、化療、靶向治療、放射治療(radiation therapy，RT)。RFA 與PEI 對(duì)最大直徑3 cm以下的肝癌有很好的療效，但是對(duì)于直徑超過(guò)4 cm 或鄰近大血管的肝癌易復(fù)發(fā)，有資料顯示復(fù)發(fā)率為44%～68%。對(duì)于不能手術(shù)的肝癌，TACE 與支持治療均能延長(zhǎng)生存期，但只局限于沒(méi)有門(mén)脈癌栓的患者。肝癌對(duì)化療的反應(yīng)率很低，效果非常有限。靶向治療給肝癌患者帶來(lái)希望，但如果沒(méi)有聯(lián)合局部治療也不可能治愈。因此，放射治療(RT)作用不容小視。

1 肝臟放射生物學(xué)

正常肝臟對(duì)放射較敏感，其對(duì)放射的敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎臟。研究表明，全肝照射 > 40 Gy時(shí)，可引起 75% 的患者出現(xiàn)肝功能不全。肝癌的放射敏感性與低分化鱗癌相似，放射根治劑量為 60 Gy，由于肝臟不能耐受較高劑量，而小劑量對(duì)肝癌的治療效果有限，常規(guī)放療療效有限。

近年來(lái)，由于三維適形放射治療、立體定向放射治療、質(zhì)子與重離子放射治療等技術(shù)應(yīng)用于肝癌，大大減少了肝受照體積，因此耐受劑量得到提高。一些研究結(jié)果表明肝癌不是放射抗拒，而是放射敏感的腫瘤，耐受劑量可以達(dá)到很高。Ben-Josef 等[1]報(bào)道當(dāng)受照射的只是小部分肝體積時(shí)劑量可高達(dá)90 Gy。耐受劑量與受照體積關(guān)系為：受照體積越小，耐受劑量就越高，在合適的臨界值的問(wèn)題上，Taehyunkim等提出 V30(30 Gy 照射劑量的體積)是一重要參數(shù)，為防止2 級(jí)或更嚴(yán)重的放射引起的肝損傷，V30≤全肝體積的60%。

2 肝癌的三維適形(調(diào)強(qiáng))放療

Mornex 等[2]評(píng)估了三維適形放射治療25例肝癌患者的安全性、可行性及有效性。照射的病灶為單個(gè)≥5 cm或2個(gè)≤3 cm的病灶，總劑量66 Gy，單次劑量2 Gy，放射治療后有效率達(dá)92%，在29個(gè)月的中位隨訪期間，放射野內(nèi)局控率78%。所治療的Child-Pugh A患者，3個(gè)患者出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，沒(méi)有出現(xiàn)4級(jí)或更嚴(yán)重的不良反應(yīng)；3個(gè)Child-Pugh B患者出現(xiàn)急性4級(jí)不良反應(yīng)。

2.1 放療技術(shù)

劑量學(xué)比較的結(jié)果顯示，與三維適形放療(Three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)比較，調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)的靶區(qū)劑量適形性更好，而且正常肝臟的受照劑量更小。因此一般首選3DCRT技術(shù)，如果達(dá)不到劑量學(xué)要求，再用IMRT技術(shù)。IMRT更適用于下述患者：肝癌體積較大以致正常肝組織受到較大劑量照射或因肝硬化嚴(yán)重而不能耐受大劑量照射的患者。

2.2 呼吸的控制

建議使用呼吸控制技術(shù)如主動(dòng)呼吸控制調(diào)節(jié)器(ABC)，以限制腫瘤在放療中的運(yùn)動(dòng)，從而減少對(duì)正常肝臟的放射劑量。

2.3 靶區(qū)定位

為了提高肝癌大體腫瘤范圍(GTV)勾畫(huà)的準(zhǔn)確性，建議CT采用動(dòng)脈相，因?yàn)楦伟┙^大多數(shù)屬于動(dòng)脈供血；但是當(dāng)確定靜脈癌栓時(shí)，必須采用靜脈相，動(dòng)脈相可作為參考，因?yàn)橛行┌┧ㄒ灿袆?dòng)脈血供。在磁共振成像(MRI)上勾畫(huà)時(shí)，建議肝內(nèi)病灶用T2相；同時(shí)建議使用CT和MRI圖像的融合技術(shù)，以提高GTV勾畫(huà)的精確性。結(jié)合介入栓塞化療(TACE)后的碘油沉積圖像可以確定腫瘤靶區(qū)。在實(shí)際工作中，確定肝癌的GTV時(shí)要留有充分的余地，因?yàn)樵S多患者的腫瘤在CT和MRI圖像上的邊界并不十分清楚。臨床腫瘤體積(CTV)為GTV外加4 mm；計(jì)劃放療靶區(qū)(PTV)在CTV的基礎(chǔ)上再外擴(kuò)5～10 mm(根據(jù)不同醫(yī)院的情況決定)；所以，從GTV 到PTV，要外擴(kuò)10～15 mm。當(dāng)然，如果肝臟的放射劑量超過(guò)了耐受范圍，為了使放療能夠進(jìn)行，可以考慮減少外擴(kuò)的距離。PTV在使用ABC裝置條件下為CTV外加6 mm。在沒(méi)有使用ABC時(shí)更要根據(jù)患者的呼吸來(lái)確定。目前，有一些單位在放療前先進(jìn)行2個(gè)療程TACE，間隔3～6周后，再進(jìn)行評(píng)估以決定是否需要放射治療。

3 肝癌立體定向放射治療

曾昭沖[3]認(rèn)為：適形放療并發(fā)放射性肝炎高于非適形放療，主要是由于適形放療采取多放射野以求靶區(qū)劑量均勻，致正常肝組織普遍受到劑量不等的照射，肝細(xì)胞再增生能力受影響，而普通放射治療的設(shè)野簡(jiǎn)單，留有正常肝組織在放射野外，得以代償性增生。因此，在設(shè)計(jì)放射野時(shí)，一定要保留一部分正常肝組織不受放射治療的影響。立體定向放射治療技術(shù)能精確地將高劑量集中在腫瘤靶區(qū)，而靶區(qū)外劑量則急劇下降，使腫瘤周?chē)＝M織受照射劑量很小或免受放射，從而達(dá)到保留部分正常肝組織不受放射的要求。雖然立體定向放射治療大、小肝癌都能取得不錯(cuò)的效果，但是由于立體定向分割次數(shù) (一般不超過(guò) 10次)少以及單次劑量增加的特點(diǎn)，對(duì)靶區(qū)的精確定位要求較高，需要有立體定向定位擺位框架的幫助或者帶呼吸門(mén)控技術(shù)圖像引導(dǎo)。

4 肝癌的質(zhì)子與重離子治療

質(zhì)子劑量呈 Bragg 峰分布的物理特點(diǎn)，即在入射坪區(qū)，吸收劑量很小且相對(duì)保持恒定，而在射程末端卻急劇升高，釋放其最大能量。通過(guò)調(diào)節(jié)質(zhì)子能量，使 Bragg 峰位于腫瘤位置，徹底殺滅腫瘤細(xì)胞，并最大可能保護(hù)腫瘤周?chē)恼＝M織。Chiba等[4]報(bào)道了 162 例肝癌患者共 192 個(gè)不能切除病灶的質(zhì)子治療結(jié)果。Child-Pugh B、C 患者分別占 38%和 6%，腫瘤最大直徑 1.5～14.5 cm，10 例患者(6%)有門(mén)靜脈癌栓，中位處方劑量 72 Gy(50～88 Gy)，中位分割劑量 4.5 Gy(2.9～6 Gy)；5年局控率為 86.9%，對(duì)于腫瘤直徑大于 5 cm 或小于 5 cm 的局控率沒(méi)有明顯區(qū)別；5 年生存率為 23.5%；治療后 9.7%患者轉(zhuǎn)氨酶升高，2 周后恢復(fù)正常；5 例患者出現(xiàn)潰瘍、膽管狹窄等晚期副反應(yīng)，因此強(qiáng)調(diào)較長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)隨訪。

重離子除了劑量呈 Bragg 峰分布的物理特點(diǎn)外，還具有良好的生物效應(yīng)，其相對(duì)生物效應(yīng)是常規(guī)射線的 2～5 倍，質(zhì)子大約是 1.1 倍。重離子具有直接殺死腫瘤細(xì)胞、切斷 DNA雙鍵的功能(DSB)，質(zhì)子是間接殺死腫瘤細(xì)胞、切斷 DNA 單鍵的功能(SSB)。因此重離子不但能有效治療常見(jiàn)腫瘤，而且能有效治療其它射線難以治療的放射抗拒型、乏氧型腫瘤。重離子腫瘤治療不但大大提高了腫瘤治療的療效，而且改善了腫瘤患者的生活質(zhì)量。Kato 等[5]前瞻性研究了碳離子治療肝癌，入選患者 Child-Pugh A、B 共 24 例，其中有些是肝癌復(fù)發(fā)患者，腫瘤直徑 2.1～8.5 cm，患者在 5 周內(nèi)分15 次完成 共49.5～79.5 Gy 劑量的治療，5 年生存率為 25%，除了 3 級(jí)皮膚反應(yīng)外沒(méi)有出現(xiàn)其他的副反應(yīng)。重離子治療雖然是面向21 世紀(jì)的腫瘤放射治療技術(shù)，在所做的前瞻性研究中確實(shí)取得了很好效果，但并不是每一放射治療中心(科)能擁有此設(shè)備，重離子放射治療肝癌還需長(zhǎng)期觀察和治療經(jīng)驗(yàn)的積累。

5 放射性粒子近距離治療肝癌

放射性粒子治療屬于微創(chuàng)局部?jī)?nèi)照射技術(shù)，在許多西方國(guó)家已經(jīng)成為早期前列腺癌的規(guī)范化治療手段之一。同樣也用于治療顱內(nèi)腫瘤、頭頸部腫瘤、胰腺腫瘤、肝癌、乳腺癌以及盆腔和婦科復(fù)發(fā)腫瘤。文獻(xiàn)報(bào)道證明放射性粒子治療局部進(jìn)展期腫瘤具有較好的療效，我國(guó)學(xué)者在引進(jìn)、消化、吸收的基礎(chǔ)上，積極探索，在頭頸部腫瘤、局部非小細(xì)胞肺癌、食管癌、肝轉(zhuǎn)移癌、胰腺癌、復(fù)發(fā)直腸癌和椎體腫瘤等進(jìn)行了大膽的嘗試，收到了較好的臨床療效。多項(xiàng)研究證實(shí)放射性粒子近距離治療多種實(shí)體瘤有效[6～17]，不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者接受粒子植入近距離放療后生存明顯獲益，毒副作用小。與外照射相比，粒子植入可明顯提高癌細(xì)胞的劑量，而且不引起放射性肝損傷。另外，粒子植入近距離放射治療后患者可重新獲得手術(shù)、微波消融和肝移植的機(jī)會(huì)。

6 三維適形放療結(jié)合肝動(dòng)脈栓塞化療

Wu DH 等[18]報(bào)道了 93 例直徑 3～18 cm 的大肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)后行三維適形放射治療的結(jié)果，結(jié)果有效率為 91%，1 年、3 年生存率分別為 94%、26%。在三維適形放療前應(yīng)用 TACE，理由如下：①肝癌在 CT 圖像上呈低密度區(qū)，許多病例腫瘤邊界不甚清楚，用 TACE 后，使碘油沉積于腫瘤，使腫瘤周界明確顯示，因此有利于大體積腫瘤(GTV)的勾畫(huà)，同時(shí)也有助于放療計(jì)劃的驗(yàn)證。②肝癌有肝內(nèi)播散，或多原發(fā)病灶傾向，TACE 后，可顯示 CT 平掃(或增強(qiáng) CT)不能發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)小病灶。③TACE 有可能消滅或抑制肝內(nèi)已存在的播散灶或多個(gè)原發(fā)灶，從而提高治療后的生存率。

總之，由于技術(shù)的不斷發(fā)展和對(duì)劑量-體積關(guān)系認(rèn)識(shí)的深入，肝癌的治療從起初被認(rèn)為不適宜放射治療發(fā)展到目前的重離子放射治療，放射治療已成為肝癌治療的不可忽視的重要手段。①適形放射治療和立體定向放射治療肝癌是目前較多腫瘤放射治療中心能夠?qū)崿F(xiàn)的安全和有效的方法。②放射性粒子近距離治療肝癌還未得到推廣應(yīng)用，尚需進(jìn)一步臨床研究。③質(zhì)子和重離子治療肝癌能取得更好的療效，但是資源有限，因此未來(lái)要想取得更好的肝癌治療效果，需要加強(qiáng)各中心甚至是各國(guó)之間的合作，較好應(yīng)用現(xiàn)有放射治療設(shè)備，使患者最大程度獲益。④已有報(bào)道證實(shí)三維適形放療結(jié)合肝動(dòng)脈栓塞化療可以改善生存率[19]。

當(dāng)然現(xiàn)代放療技術(shù)剛剛起步，接受放療的患者的數(shù)量相對(duì)較少，隨訪期還不夠長(zhǎng)，原發(fā)性肝癌放療的最佳根治劑量是多少，如何有效地防止放療中出現(xiàn)的肝臟損傷，如何在嚴(yán)重肝硬化的肝癌患者中進(jìn)行放療，如何及時(shí)有效地評(píng)價(jià)放療的療效，都是還沒(méi)有解決的難題，仍然需要腫瘤放療醫(yī)生做更多大量細(xì)致的工作，中國(guó)的放療醫(yī)生應(yīng)該進(jìn)行多中心聯(lián)合試驗(yàn)，規(guī)范肝癌放療的靶區(qū)，確定放療的最佳劑量。2008版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)指南已將索拉非尼(sorafenib)列為晚期肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma ，HCC)的一線治療藥物。關(guān)于索拉非尼與放療等聯(lián)合應(yīng)用能否使患者更多獲益，正在進(jìn)一步臨床研究中。

[1] BEN-JOSEF E，NORMOLLE D，ENSMINGER WD，et al.Phase Ⅱ trial of high-dose conformal radiation therapy with concurrent hepatic artery floxuridine for unresectable intrahepatic malignancies〔J〕.J Clin Oncol，2005，23(34):8739.

[2] Mornex F，GIRARD N，BEZIAT C，et al.Feasibility and efficacy of high-dose three-dimensional-conformal radiotherapy in irrhotic patients with small -size hepatocellular carcinoma noneligible for curative therapies-mature results of the French phase Ⅱ RTF-1 trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(4):1152.

[3] 曾昭沖.原發(fā)性肝癌放射治療的爭(zhēng)論與共識(shí)〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2008，13(2):97.

[4] CHIBA T，TOKUUYE K，MATSUZAKI Y，et al.Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma:a retrospective review of 162 patients〔J〕.Clin Cancer Res，2005，11(10):3799.

[5] KATO H，TSUJII H，MIYAMOTO T，et al.Results of the first prospective study of carbon ion radiotherapy for hepatocellular carcinoma with liver cirrhosis 〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，59 (5):1468.

[6] Thomas N,Eade MB,Ch B,et al.A comparison of acute and chronic toxicity for men with low-risk prostate cancer treated with intensity-modulated radiation therapy or 125I permanent implant 〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008，71(2):338.

[7] Iori Sumida,Masahiko Koizumi,Yutaka Takahashi,et al.Verifi cation of air-kerma strength for125I seed for permanent prostate implants in Japan 〔J〕.Int J Clin Oncol,2009,14(6):525.

[8] Clare Stannard,Gert Maree,Roger Munro,et al.Iodine-125 orbital b-rachytherapy with a prosthetic implant in situ 〔J〕.Strahlenther Onkol,2011,187 (5):322.

[9] Ichael Lock,Jeffrey Q,David P,et al.Brachytherapy with permanent gold grain seeds for squamous cell carcinoma of the lip〔J〕.Radiotherapy and Oncology,2011 98 (3):352.

[10] Azad S,Choudhary V.Treatment results of high dose rate interstitial brachytherapy in carcinoma of eye lid 〔J〕.J Can Res Ther,2011,7 (2):157.

[11] Nishioka T,Fujino M,Homma A,et al.Cesium implant for tongue carcinoma with a thickness of 1.5 cm or more:cases successfully treated with a modified manchester system 〔J〕.Yonsei Med J，2010,51(4):557.

[12] Sangro B,Bilbao JI,Boan J,et al.Radioembolization using 90Y-resin microspheres for patients with advanced hepatocellular carcinoma 〔J〕..Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,66 (3):792.

[13] Kulik LM,Mulcahy MF,Hunter RD,et al.Use of yttrium-90 microspheres (TheraSphere) in a patient with unresectable hepatocellular carcinoma leading to liver transplantation:a case report〔J〕.Liver Transpl,2005,11 (9):1127.

[14] Kulik LM,Carr BI,Mulcahy MF,et al.Safety and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis〔J〕.Hepatology,2008,47 (1):71.

[15] Wang J,Yuan H,Ma Q,et al.Interstitial125I seeds implantation to treat Spinal metastatic and primary paraspinal malignancies〔J〕.Med Oncol，2010，27 (2):319.

[16] Wang J,Yuan H,Ma Q,et al.Interstitial permanent implantation of125I seeds as salvage therapy for re-recurrent rectal carcinoma〔J〕.Int J Colorectal Dis,2009，24 (4):391.

[17] Zhang J,Zhang J G,Song T L,et al.125I seed implant brachytherapy-assisted surgery with preservation of the facial nerve for treatment of malignant parotid gland tumors〔J〕.Int J Oral Maxillofac Surg，2008，37(6):515.

[18] WU DH，LIU L，CHEN LH.Therapeutic effects and prognostic factors in three -dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol，2004，10(15):2184.

[19] 龔巧英，李金高，康恭禮.單純肝動(dòng)脈栓塞化療和三維適形放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療對(duì)原發(fā)性肝癌的療效比較〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2011,26(6):634.