ADAMTS家族對(duì)腫瘤作用的研究進(jìn)展

王 樂(lè)綜述 李勝棉審校

細(xì)胞外基質(zhì)不僅具有連接細(xì)胞及維持細(xì)胞間相對(duì)位置的作用，而且還參與許多的生理過(guò)程，如：細(xì)胞的分化、增殖等，近年來(lái)研究表明細(xì)胞外基質(zhì)還參與了炎癥及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程[1]。細(xì)胞外基質(zhì)的溶解能在一定程度上促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(a disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)家族具有金屬蛋白酶的特性，能溶解細(xì)胞外基質(zhì)，但是ADAMTSs家族中的一些成員在一些腫瘤中表現(xiàn)出腫瘤抑制因子的作用，發(fā)揮腫瘤抑制作用的主要機(jī)制是一些成員的抗血管生成作用[2]。

1 ADAMTS家族

ADAMTS是一類(lèi)分泌蛋白，廣泛存在于哺乳動(dòng)物中，并且有復(fù)雜的作用，與ADAM有類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，是一類(lèi)新的Zn2+依賴(lài)的金屬蛋白酶家族。它有2個(gè)區(qū)域，在N-端有催化域，在C-端有輔助區(qū)域。C-端的輔助區(qū)域與它能催化的特異性反應(yīng)有關(guān)，并且通過(guò)輔助區(qū)域的1型血小板重復(fù)序列( thrombospondin type 1 sequence repeat，TSR)，與ADAM區(qū)分[3]。自從1997年發(fā)現(xiàn)第1個(gè)ADAMTSs成員以來(lái)，已經(jīng)有19個(gè)成員被發(fā)現(xiàn)，在人體的許多正常及病理的生理活動(dòng)中起著重要的作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)一些ADAMTS家族的成員表現(xiàn)出抑癌基因的特性[2]，在一些組織中有些家族成員表現(xiàn)為表達(dá)沉默，并且表達(dá)沉默與啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化有關(guān)聯(lián)。

金屬蛋白酶具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，而基質(zhì)的合成和降解參與了一系列生理和病理生理過(guò)程，包括血管生成、細(xì)胞凋亡、腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥發(fā)生等。目前已知的參與基質(zhì)重構(gòu)的蛋白水解酶包括絲氨酸蛋白酶、酪氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶等[4]。細(xì)胞外基質(zhì)存在于細(xì)胞與細(xì)胞之間的結(jié)締組織。

基質(zhì)金屬蛋白酶為降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的重要酶類(lèi)，通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)促進(jìn)新生血管生成及通過(guò)細(xì)胞之間黏附等機(jī)制促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)、侵襲和轉(zhuǎn)移，幫助腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫[5]。

ADAMTS與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)有相同的金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)，越來(lái)越多的證據(jù)表明蛋白水解酶(如MMPs和ADAMS、ADAMTS)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有重要的作用[6]。ADAMTS家族中的一些成員的缺陷會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)遺傳性疾病的發(fā)生，而一些成員的表達(dá)異常與關(guān)節(jié)炎及腫瘤的發(fā)生有關(guān)。一些成員為腫瘤及代謝的抑制因子，而抑制因子的作用在基因突變或腫瘤發(fā)展的過(guò)程中會(huì)喪失[7]。

ADAMTS家族不同成員在不同的組織及年齡段有不同的表達(dá)狀態(tài)。表達(dá)分析顯示這些ADAMTS家族在胚胎組織，特別是肺組織(ADAMTS-14，16，17，18，19)，腎組織(ADAMTS-14，15，16)以及肝組織(ADAMTS-13,15,18)中表達(dá)較多。通過(guò)RT-PCR發(fā)現(xiàn)在不同成人組織中也有ADAMTS家族的表達(dá)，比如前列腺(ADAMTS-13，17，18)，腦(ADAMTS-13，16，17，18)[8]。

2 ADAMTS成員與腫瘤

腫瘤的血管生成對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有重要意義。近年來(lái)對(duì)腫瘤的研究確立了腫瘤血管生成在腫瘤發(fā)展中的重要地位[9]。新生血管的形成被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展的1個(gè)標(biāo)志，抑制血管的生成能抑制腫瘤的發(fā)展，甚至能縮小腫瘤的團(tuán)塊。有些ADAMTS家族成員表現(xiàn)出血管抑制作用，從而能對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移起抑制作用。

2.1 ADAMTS1

ADAMTS1是在對(duì)新的血管抑制因子的篩選中發(fā)現(xiàn)的，它通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)的調(diào)節(jié)來(lái)發(fā)揮其抗血管生成的作用，抑制新生血管的形成[10]。ADAMTS1通過(guò)與不同的因子作用，釋放具有生物活性的抗血管生成的片段。通過(guò)調(diào)控ADAMTS1在不同個(gè)體中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有ADAMTS1表達(dá)的腫瘤組織中，血管化程度及血管分布的范圍要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于有ADAMTS1表達(dá)的組織；在有ADAMTS1表達(dá)的組織中腫瘤組織的水腫和壞死程度要高，是因?yàn)锳DAMTS1能抑制血管化過(guò)程的發(fā)生。

ADAMTS1能與VEGF165，F(xiàn)GF2相互作用及裂解產(chǎn)生凝血酶敏感蛋白(thrombospondin，TSP)-1，-2，釋放具有生物活性的抗血管生成片段，該片段具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用[10,11]。ADAMTS1的間隔區(qū)能被MMP-2，-8，-15裂解[12]，產(chǎn)生65KDa的N-端及釋放2個(gè)C-端TSRS，與之相伴隨的是其抗血管生成的作用。這就進(jìn)一步證明了，ADAMTS1的抗血管生成作用與其C-端的TSRS有關(guān)。在ADAMTS1-/-的小鼠中發(fā)現(xiàn)TSP的裂解減少，與之伴隨的是傷口愈合時(shí)間的延長(zhǎng)及相應(yīng)的血管化的增多[12]。

ADAMTS1發(fā)揮其抗血管生成作用有組織特異性，在結(jié)腸癌及腎癌細(xì)胞系中，ADAMTS1的表達(dá)上調(diào)能抑制轉(zhuǎn)移至肝的腫瘤的生長(zhǎng)，但是對(duì)于轉(zhuǎn)移至肺的腫瘤則無(wú)抑制作用[13]。在1種組織中ADAMTS1的表達(dá)水平是1個(gè)重要的控制因子，它能影響轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)環(huán)境。

近年來(lái)在對(duì)ADAMTS1生物學(xué)底物的研究中發(fā)現(xiàn)，ADAMTS1還具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的作用。ADAMTS1在膜相關(guān)磷酸化肝素多聚蛋白-4中外功能區(qū)的脫落會(huì)引起細(xì)胞構(gòu)架的改變及細(xì)胞間黏附的減少及細(xì)胞轉(zhuǎn)移的增加[14]。信號(hào)蛋白3C是ADAMTS1的底物之一，由ADAMTS1調(diào)節(jié)的信號(hào)蛋白3C在ECM中的釋放能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[15]。ADAMTS1與其底物作用能產(chǎn)生新的生物活性片段，在這些新的片段作用下細(xì)胞的黏附分子會(huì)脫落，這就成為ADAMTS1促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。

2.2 ADAMTS8

ADAMTS8主要存在于胚胎及成人的肺組織中，在腦組織、心和胎盤(pán)中有較少的表達(dá)。ADAMTS8在乳腺癌[16]、NSCLC[17]和腦部腫瘤[18]中表達(dá)下調(diào)。在非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)中發(fā)現(xiàn)，有67%的個(gè)體ADAMTS8表達(dá)下調(diào)與其啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化有關(guān)[17]。然而在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中ADAMTS8的表達(dá)下調(diào)則與啟動(dòng)子區(qū)域甲基化無(wú)明顯的相關(guān)性。雖然乳腺癌組織中ADAMTS8的mRNA與正常組織比較表現(xiàn)為表達(dá)下調(diào)，但是在對(duì)229例患者的進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，ADAMTS8高表達(dá)患者的生存率比ADAMTS8低表達(dá)患者的生存率低[16]。

2.3 ADAMTS9

ADAMTS9和與之相類(lèi)似的ADAMTS20在成黑素細(xì)胞的發(fā)展中有重要的作用。這些ADAMTS成員在它們的輔助區(qū)域有個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)，類(lèi)似于C.elegans Gon1中的1個(gè)模塊，這個(gè)模塊對(duì)生殖腺的形態(tài)、發(fā)生有重要的作用。近年來(lái)的一些研究，越來(lái)越多的證據(jù)表明ADAMTS9是1個(gè)腫瘤抑制因子，它具有抑制血管生成的作用。它存在于3p14.3～p21.1，在一遺傳性的腎癌中有表達(dá)缺失。對(duì)食管癌的研究證明ADAMTS9是腫瘤抑制因子。在15/16的食管癌細(xì)胞系中ADAMTS9表現(xiàn)為表達(dá)下調(diào)或缺失，與之相伴的是啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化。在對(duì)鼻咽癌的實(shí)驗(yàn)中也確定ADAMTS9為1個(gè)腫瘤抑制因子，患者基因表達(dá)的缺失伴隨著淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[19]。對(duì)胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，ADAMTS9能抑制AKT/mTOR通路，并且甲基化水平與胃癌患者的生存率成反比[20]。

現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明ADAMTS9是1個(gè)獨(dú)立的血管生成抑制因子[21]。學(xué)者們提出ADAMTS9+/-的老鼠有角膜血管的增加，在腫瘤轉(zhuǎn)移的部位有血管密度的增加。人類(lèi)EC的ADAMTS9的基因敲除會(huì)增加基質(zhì)中管樣物質(zhì)的增加，在離體組織中也會(huì)有管樣物質(zhì)的增加。與ADAMTS1裂解產(chǎn)生TSP不同，ADAMTS9是通過(guò)發(fā)揮水解酶的作用裂解不同的底物來(lái)發(fā)揮其抗血管生成作用的。ADAMTS9發(fā)揮其抗腫瘤作用到底是其自身的水解酶功能發(fā)揮作用，還是通過(guò)它與其他物質(zhì)相互作用來(lái)發(fā)揮其功能，現(xiàn)在尚不清楚。

2.4 ADAMTS12

ADAMTS12與腫瘤及關(guān)節(jié)炎的發(fā)病均有關(guān)系。它能降解軟骨基質(zhì)低聚糖蛋白(cartilage oligomeric matrix protein,COMP)，而COMP是構(gòu)成軟骨非膠原區(qū)的重要部分。COMP是關(guān)節(jié)炎的重要特征，ADAMTS12是降解COMP的重要的酶，在關(guān)節(jié)炎中ADAMTS12的表達(dá)是增加的[22]。

ADAMTS12在MDCK細(xì)胞中能抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)，減少內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)換。ADAMTS12對(duì)HGF的調(diào)節(jié)作用是通過(guò)RAS-MAPK通路的失活來(lái)實(shí)現(xiàn)的。變性的ADAMTS12仍然能發(fā)揮這一作用，提示它的抑制作用與它的輔助結(jié)構(gòu)有關(guān)[23]。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中ADAMTS12的表達(dá)沉默伴隨著啟動(dòng)子區(qū)的甲基化[24]。然而，一些腫瘤中ADAMTS12的表達(dá)較正常組織高，隨后的實(shí)驗(yàn)表明，這種升高是腫瘤間質(zhì)的成纖維細(xì)胞表達(dá)的結(jié)果。當(dāng)把成纖維細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞放在一起培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞表達(dá)的ADAMTS12能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。ADAMTS12-/-的小鼠在外觀上無(wú)明顯的異常，但是在植入腫瘤后，腫瘤表現(xiàn)出明顯的侵襲性和更加豐富的血管形成[25]。

ADAMTS12抑制血管形成及腫瘤細(xì)胞增殖的特性表明它是1個(gè)腫瘤抑制因子，這個(gè)抑制作用是通過(guò)它的輔助結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

2.5 ADAMTS13

ADAMTS13是假性血友病因子(von willebrand factor，vWF)裂解酶，能裂解循環(huán)中較大的vWF的多聚體。循環(huán)中的vWF積聚會(huì)引起血小板的聚集和血管的堵塞，而且較大的vWF還能增加血小板對(duì)循環(huán)中癌細(xì)胞的黏附性，從而能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[26]。因此，ADAMTS13活性的減弱會(huì)增加腫瘤轉(zhuǎn)移的可能。通過(guò)對(duì)局限型實(shí)體瘤及播散型腫瘤患者血漿的分析發(fā)現(xiàn)，vWF的大片段增加，在播散型腫瘤患者中ADAMTS13的活性有大幅度的減弱。這些證據(jù)表明，ADAMTS13在血小板及腫瘤細(xì)胞形成栓子方面有重要的作用，這些作用能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。在結(jié)腸癌患者中，分期較低的和Ⅱ期結(jié)腸癌患者比分期較高和Ⅳ期的結(jié)腸癌患者的ADAMTS13表達(dá)多。提示ADAMTS13在腫瘤發(fā)展過(guò)程中有一定的作用。

2.6 ADAMTS15

ADAMTS15有抑制血管形成的作用，現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明它也具有腫瘤抑制因子的作用。通過(guò)對(duì)19個(gè)ADAMTS家族成員在乳腺癌中的表達(dá)觀察發(fā)現(xiàn)，雖然在正常組織與癌組織中各成員的表達(dá)量不同，但是表達(dá)的水平與患者生存狀態(tài)成反比。在大量的人群試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ADAMTS15表達(dá)越多，復(fù)發(fā)的情況就越少，這表明ADAMTS15有轉(zhuǎn)移抑制作用。低表達(dá)ADAMTS15的患者預(yù)后較差，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)提高了5倍，死亡的風(fēng)險(xiǎn)提高了3倍[16]。

對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞株及嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease，SCID)老鼠進(jìn)行的離體及活體研究揭示，野生型ADAMTS15的表達(dá)能抑制腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲。用免疫組化的方法檢測(cè)ADAMTS15在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在正常組織中ADAMTS15高表達(dá)，在癌組織中低表達(dá)，這種表達(dá)在結(jié)直腸癌中與病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)[27]。

2.7 ADAMTS18

ADAMTS18位于16q23.1，這個(gè)區(qū)域在許多腫瘤發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)缺失。在眾多的細(xì)胞系中ADAMTS18的表達(dá)下調(diào)與啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化有關(guān)[28]。在鼻咽癌HONE1和食管癌EC109 2個(gè)細(xì)胞系中ADAMTS18的表達(dá)能減少癌細(xì)胞的復(fù)制及增長(zhǎng)，說(shuō)明它具有抑制腫瘤的作用[29]。Jin 等[30]報(bào)道稱(chēng)，ADAMTS18在許多腫瘤組織中的表達(dá)都有顯著下調(diào)。在乳腺癌組織中，啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化率為78%，在非腫瘤組織及上皮組織中的甲基化率為0。腫瘤組織中的高甲基化率及非腫瘤組織中的甲基化低表達(dá)狀態(tài)表明ADAMTS18也表現(xiàn)為抑癌因子的作用。Li等[28]研究發(fā)現(xiàn)在胃癌、結(jié)腸癌及胰腺癌組織中ADAMTS18為高甲基化狀態(tài)，表明其甲基化與腫瘤有高度相關(guān)性，但是其甲基化的表現(xiàn)與腫瘤的分期沒(méi)有直接的關(guān)系。

ADAMTS18的哪一區(qū)域能發(fā)揮腫瘤抑制作用，目前尚無(wú)明確定論，但最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)它的輔助區(qū)域在溶解血小板栓子方面有重要的作用。C-端的輔助區(qū)域可能通過(guò)調(diào)節(jié)血小板功能來(lái)抑制轉(zhuǎn)移，也可能是溶解腫瘤細(xì)胞栓子和血小板栓子。

總之，在第1個(gè)ADAMTS家族成員發(fā)現(xiàn)后，各個(gè)家族成員在多種病理發(fā)展中的作用被廣泛的研究。一些家族成員在功能上有腫瘤抑制作用，但是有些成員在一些情況下還能表現(xiàn)出腫瘤生長(zhǎng)的促進(jìn)作用，如ADAMTS1。ADAMTS1在不同的環(huán)境中與不同的底物作用表現(xiàn)出對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的不同作用。各個(gè)成員發(fā)揮腫瘤抑制作用的機(jī)制各不相同，而且發(fā)揮抑制作用的分子區(qū)域也不同。我們還需要從生物基礎(chǔ)方面來(lái)了解更多這個(gè)家族成員的一些信息，或許可以從基因敲除動(dòng)物那里獲得更多的信息。同時(shí)也需要了解更多家族成員的目標(biāo)作用底物與它們?cè)谔囟ǖ募?xì)胞、組織、疾病中的分子學(xué)的聯(lián)系。

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