血管因素在阿爾茨海默病中的作用

宋軍營(yíng)，賈亞泉，呂歡歡，王叢笑，呂 靜，張振強(qiáng)

（河南中醫(yī)學(xué)院 科研實(shí)驗(yàn)中心，河南 鄭州 450046）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種常見的、嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的、原發(fā)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病。目前，AD的發(fā)病機(jī)制雖然尚未完全明確，但是提出的假說(shuō)已有很多，得到普遍認(rèn)可的有tau蛋白學(xué)說(shuō)、Aβ學(xué)說(shuō)、膽堿能學(xué)說(shuō)和自由基學(xué)說(shuō)等［1－4］。但是，近些年隨著研究的逐漸深入，存在有爭(zhēng)議的血管因素對(duì)AD 產(chǎn)生影響的“血管假說(shuō)”，逐漸引起許多學(xué)者的關(guān)注［5－6］。我們就血管因素對(duì)AD的影響作一綜述。

1 AD的“血管假說(shuō)”

AD的“血管假說(shuō)”：最初的“血管假說(shuō)”雛形是將認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生歸結(jié)于血管硬化后伴隨腦部供血不足［7－8］。雖然與今日的“血管假說(shuō)”所含的意義相差甚遠(yuǎn)，但是，起初很多研究學(xué)者不支持腦血管病變與大部分癡呆患者有關(guān)，就連Alzheimer先生本人在他1910年發(fā)表的綜述中也認(rèn)同這一觀點(diǎn)。所以，AD的“血管假說(shuō)”一度深受非議。這由于當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)范疇和診斷技術(shù)所限造成的。然而，隨著AD 易感基因載脂蛋白（apolipoprotein E，ApoE）e4 等位基因的發(fā)現(xiàn)，為AD的“血管假說(shuō)”從生物學(xué)的角度提供了有力的證據(jù)，因?yàn)榇嘶蛐鸵脖淮_定為冠心病易感基因型［9－11］。隨之更多研究發(fā)現(xiàn)一些心血管疾病的危險(xiǎn)因子不僅在心血管疾病中占有舉足輕重的地位，同時(shí)也增加AD 發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，如高膽固醇血癥、高胱氨酸血癥、肥胖、高血壓、吸煙、循環(huán)中的炎癥介質(zhì)及糖尿病等。因此，血管性病變?cè)贏D的發(fā)生中起著重要的作用。

隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從腦微環(huán)境層面提出了“神經(jīng)血管假說(shuō)”：即腦神經(jīng)血管單元病變引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)［12］。腦神經(jīng)血管單元包含腦血管內(nèi)皮細(xì)胞（brain micro－vascular endothelial cells，BMEC）、膠質(zhì)細(xì)胞、基膜及相鄰神經(jīng)單元，也是血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)。此病變指的是能夠使鬧微環(huán)境發(fā)生改變的異常血管生成、腦血管淀粉樣病變、腦血管老化、腦血流異常及血腦屏障異常等［13－14］。動(dòng)脈粥硬化和腦血管淀粉樣病變等腦血管病變不僅能夠引發(fā)認(rèn)知障礙，而且也能夠引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化和線粒體DNA 缺失，導(dǎo)致AD 病理的級(jí)聯(lián)反應(yīng)［15－16］。

2 膠質(zhì)細(xì)胞和炎性因子及血管因子與AD的關(guān)系

膠質(zhì)細(xì)胞與BMEC共同構(gòu)成了血－腦脊液屏障的細(xì)胞基礎(chǔ)。膠質(zhì)細(xì)胞不僅影響而且參與了BMEC的分化、發(fā)育和成熟。正是由于膠質(zhì)細(xì)胞的存在，BMEC才表現(xiàn)出獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能［17］。在體外培養(yǎng)條件下，膠質(zhì)細(xì)胞可能通過(guò)遠(yuǎn)近距離之間的作用來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及其功能。膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)BMEC 生長(zhǎng)主要起了負(fù)調(diào)控作用，而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞保持腦內(nèi)特異性功能和作用方面則起了正調(diào)控作用［18］。腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞在神經(jīng)血管單元中具有重要地位，微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)可以防止星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增殖，抑制正常星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性，維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。而且腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅為神經(jīng)細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)又分泌各種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)神經(jīng)血管單元微環(huán)境的穩(wěn)定［19］。星形膠質(zhì)細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，AD 患者的大腦中存在大量活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞，活化后的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放各種有害因子，參與氧自由基形成及興奮性毒性作用，加重神經(jīng)元損傷，參與AD的病理過(guò)程［20］。在病理?xiàng)l件下活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元起毒性作用，因此，進(jìn)一步探討星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化機(jī)制及功能，對(duì)認(rèn)識(shí)腦具有重要意義。

內(nèi)皮細(xì)胞是TNF－α的主要靶細(xì)胞之一，它參與了腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂［21－22］。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ蛋白可激活小膠質(zhì)細(xì)胞而釋放多種炎癥因子，其中TNF－α可以增加血腦屏障的通透性，還可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞透過(guò)血－腦脊液屏障。NO和CO 是人體內(nèi)2種重要的氣體信號(hào)分子，與腦血管內(nèi)皮細(xì)胞病理生理改變密切相關(guān)。CO 可調(diào)節(jié)血管張力，抑制血管平滑肌增殖、抗凝血及抗炎癥作用［23］。NO 在腦內(nèi)作為一種血管活性因子與特殊的神經(jīng)遞質(zhì)參與腦血流量調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)、記憶等生理過(guò)程。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、外周淋巴細(xì)胞及炎癥因子都在炎癥反應(yīng)中具有重要意義，對(duì)炎性反應(yīng)的深入研究有助于揭示AD的發(fā)病機(jī)制，且為AD的治療開辟新的途徑。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）是一種高度特異性的血管內(nèi)皮促分裂因子和作用較強(qiáng)的血管生成因子，又稱血管通透因子（Vascular permeability factor，VPF），具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成以及維持血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性等功能。VEGF的缺乏導(dǎo)致低灌注和神經(jīng)元變性在AD 發(fā)病機(jī)制中產(chǎn)生了重要作用［24］。研究［25］發(fā)現(xiàn)AD 患者與正常組相比血清VEGF水平明顯降低，由于VEGF 水平的降低AD 腦內(nèi)毛細(xì)血管的更新及其形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整性受到影響，促進(jìn)了AD的發(fā)生和發(fā)展，說(shuō)明了血管性因素是AD的病理發(fā)病機(jī)制。Aβ蛋白主要沉積在AD 腦內(nèi)的血管和腦實(shí)質(zhì)，研究［26］發(fā)現(xiàn)VEGF與Aβ蛋白的親和力很高，且VEGF很難從Aβ（VEGF 復(fù)合物）中釋放出來(lái)，兩者結(jié)合后形成不可溶性VEGF，可溶性的VEGF 減少，最終導(dǎo)致VEGF的利用減少，從而促進(jìn)神經(jīng)退行性病變和血管功能失調(diào)加速AD的進(jìn)展。VEGF 已被證實(shí)可以促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的生長(zhǎng)，刺激細(xì)胞的分裂，具有神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，因此，VEGF 可以看作是一種維持神經(jīng)微環(huán)境穩(wěn)定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，具有治療神經(jīng)退行性疾病的治療潛力，為今后AD的治療提供新的思路和方法。

3 血管危險(xiǎn)因素與AD的相互影響

近年來(lái)關(guān)于AD的臨床和基礎(chǔ)研究表明，AD的發(fā)生發(fā)展與血管性危險(xiǎn)因素，尤其是腦血管病變有關(guān)，糖、脂代謝異常、脂質(zhì)過(guò)氧、慢性神經(jīng)炎癥等各種病因?qū)е碌膭?dòng)脈硬化亦是引起AD的血管性危險(xiǎn)因素。

3.1 高血壓

高血壓作為心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素在目前已得到公認(rèn)，同時(shí)在AD的研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓對(duì)AD的發(fā)生發(fā)展有促進(jìn)作用，其機(jī)制可能是由于體內(nèi)鈣的失衡引起AD的分子病理學(xué)改變所致。研究［27］發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)游離的鈣離子通過(guò)促使局部缺血壞死的細(xì)胞發(fā)生吞噬作用而維持平衡，但隨著年齡的增長(zhǎng)這種調(diào)節(jié)功能減退、促發(fā)炎癥反應(yīng)及氧化反應(yīng)，同時(shí)大腦調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡的能力下降，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，而細(xì)胞內(nèi)鈣的失衡對(duì)Aβ及NFT的形成起到至關(guān)重要的作用。臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，老年高血壓患者長(zhǎng)期使用降壓藥尤其是鈣離子拮抗劑大大降低了AD的發(fā)病率［28］。

3.2 糖尿病

糖尿病是引發(fā)心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，近年來(lái)大量研究表明，糖尿病更是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究［29］發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者患AD的危險(xiǎn)性增加，2型糖尿病通過(guò)和載脂蛋白E（ApoE）基因ε4聯(lián)合以后，危險(xiǎn)性更強(qiáng)，同時(shí)具有兩個(gè)危險(xiǎn)因素的患者大腦皮質(zhì)和海馬的NFTs和SPs數(shù)量明顯增多。還有研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病更易導(dǎo)致混合性癡呆（AD 合并VaD）的發(fā)生，提示糖尿病對(duì)增加AD的發(fā)病危險(xiǎn)可能與某種血管因素有關(guān)。

3.3 高膽固醇血癥

高膽固醇血癥是導(dǎo)致AD 發(fā)病的又一重要危險(xiǎn)因素。其機(jī)制可能是高膽固醇導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，管腔狹窄，影響腦細(xì)胞血氧供應(yīng)，高膽固醇還可直接干擾APP的代謝，促進(jìn)Aβ沉積和SPs形成。通過(guò)研究［30，31］發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)膽固醇代謝失調(diào)是引起AD的重要病理過(guò)程。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)膽固醇攝入增多可以增加腦內(nèi)β淀粉樣蛋白［32］。如兼有高膽固醇血癥和高血壓，患AD的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，經(jīng)ApoEε4調(diào)整后，高膽固醇血癥和AD 仍明顯相關(guān)［33］。

3.4 同型半胱氨酸

目前許多研究已表明，同型半胱氨酸是冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管疾病、外周血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因，而在AD的發(fā)病過(guò)程中，同型半胱氨酸對(duì)其發(fā)生和發(fā)展都起到了促進(jìn)作用。研究［34］已證實(shí)同型半胱氨酸的水平和AD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，原因可能是同型半胱氨酸能促進(jìn)AD的主要病理改變中β淀粉樣的沉積，還有研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸可能是通過(guò)神經(jīng)毒性作用以及血管損害而起作用。

3.5 ApoEε4

載脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因作為AD的危險(xiǎn)因子目前已得到廣泛認(rèn)同。研究發(fā)現(xiàn)，ApoE 是低密度脂蛋白的一種主要成分，參與各種細(xì)胞的膽固醇和其他脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和髓鞘修復(fù)過(guò)程中起重要作用。在AD 發(fā)病原因中關(guān)于tau蛋白學(xué)說(shuō)的研究發(fā)現(xiàn)，伴ApoE 等位基因AD 患者與不伴ApoE等位基因的AD 患者相比，tau蛋白濃度升高，因此，腦脊液tau蛋白濃度升高提示攜帶ApoE 等位基因AD 患者早期發(fā)現(xiàn)生神經(jīng)變性和神經(jīng)纖維病理學(xué)改變［10］。同時(shí)ApoEε4等位基因還可能通過(guò)提高血液中的膽固醇含量，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成，引起腦組織缺血，促發(fā)和加重AD。

3.6 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化與AD的發(fā)病率呈正相關(guān)，動(dòng)脈壁纖維化與AD 發(fā)生顯著性增高。腦卒中后癡呆的發(fā)生與腦內(nèi)邸合成關(guān)鍵酶β－分泌酶（β－secretase，BACE）的活性增加有關(guān)［35］?；加醒懿〉幕颊咴谡J(rèn)知功能檢查中完成能力差。具有頸總動(dòng)脈和外周大血管動(dòng)脈粥樣硬化的受試者與沒有動(dòng)脈粥樣硬化者相比，患AD的概率增加3倍，硬化程度越重，發(fā)病率越高［36］，如與ApoEε4聯(lián)合，則患AD的風(fēng)險(xiǎn)將增加20倍［37］。腦底Willis環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化是AD的危險(xiǎn)因素，提示動(dòng)脈粥樣硬化引起的低灌注是導(dǎo)致AD 病理改變和臨床表現(xiàn)的原因之一。

綜上所述，AD的發(fā)病機(jī)制尚有多處不明，重提“血管假說(shuō)”的意義在于多視角地探討其本質(zhì)。而AD 能否歸于腦血管源性疾病的范疇，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。同時(shí)也希望更多的研究來(lái)明確和完善AD的發(fā)病機(jī)制，為AD 預(yù)防和治療提供理論依據(jù)，為AD 患者帶來(lái)希望。

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