老年人急性深靜脈血栓形成的診治

楊宏宇

急性深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)可能引起肺栓塞(pulmonary embolism，PE)或血栓形成后綜合征(post thrombotic syndrome，PTS)，導致死亡或長期致殘。因此，及時診斷和治療急性DVT非常重要。

現(xiàn)有的臨床治療DVT的指南是基于臨床試驗證據(jù)，但臨床試驗中老年人由于有并發(fā)疾病、生存期短、長期制動或治療禁忌證而經(jīng)常被排除在臨床試驗之外，老年人的生理代謝發(fā)生了改變，本身自服藥物較多，這意味著現(xiàn)有關于DVT的治療指南對于老年人并不完全適合。

1 發(fā)生率和死亡率

東西方DVT的發(fā)生率報道不同。美國國立衛(wèi)生院報道，每年約有450000例 DVT患者住院，大約50000人死于PE。老年人因為疾病的原因有較高活動限制和住院的機會，這容易導致靜脈栓塞事件的發(fā)生。隨著年齡的增加DVT和PE發(fā)生率顯著增加，而且老年人伴隨疾病如心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、急性感染、動脈硬化疾病等均可增加DVT的風險［1］。中國香港報道DVT的發(fā)生率為17.1/10萬，肺動脈栓塞的發(fā)生率為3.9/10萬，顯著低于西方國家的報道。＞65歲的人群DVT和PE發(fā)生率最高分別為88.1/10 萬 和 18.6/10 萬［2］。這 可能與中國人的飲食結構、血液指標的差異如因子V leiden基因缺失、激活的蛋白C抵抗或是凝血酶原基因突變有關［3］?；顒邮芟蕖⒛挲g ＞75歲、有DVT和PE病史、急性心力衰竭、慢性下肢腫脹、下肢偏癱被認為是老年人發(fā)生DVT的6大因素。其中最危險的因素是臥床時間＞14 d，發(fā)生DVT的危險值是5.6倍［4］。

2 臨床表現(xiàn)

DVT的臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為無癥狀至嚴重的股青腫或股白腫。典型的局部癥狀和體征包括:肢體(多為單側)可凹性浮腫，皮溫升高，沿靜脈走行區(qū)域可有局部壓痛，淺靜脈顯露(側支循環(huán)，而非淺靜脈曲張)。小腿DVT因側支循環(huán)豐富可無臨床癥狀，偶有腓腸肌疼痛或壓痛、發(fā)熱及腫脹。DVT是PE的高危因素，有些DVT患者以PE為首發(fā)表現(xiàn)，而局部癥狀和體征不明顯。膝以上部位(近段)DVT容易導致PE，而膝以下部位(遠段)DVT較少導致PE。老年人的DVT較少表現(xiàn)為典型癥狀如下肢不適以及下肢活動困難。雖然較多DVT老年人有呼吸困難，但較少表現(xiàn)為胸痛［5］。年齡越大，PE導致的死亡率越高，＞80歲老年人90 d內死于PE為3.7%，高于＜80歲(1.1%)。＞80歲老年人大多(78%)在首次PE中死亡，也就意味著，50%的致命性PE為＞80歲的老年人［6］。

3 診斷策略

針對DVT的診斷性檢查主要包括:D-二聚體、多普勒超聲、磁共振靜脈造影和靜脈造影。

D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，它是血栓形成的非特異性標志，見于幾乎所有的血栓形成和溶解過程。D-二聚體可作為疑似靜脈栓塞疾病的排除指標，一般以500 ng/ml作為閾值指標。由于其局限性，D-二聚體檢測常做為其他診斷方法(特別是多普勒超聲)的輔助診斷方法。但隨著年齡的增長，D-二聚體的濃度也在增加。這可能與老年人并發(fā)疾病較多有關。故D-二聚體作為排除指標，在＜40歲特異性達70%，60～80歲特異性只有26%，＞80歲患者D-二聚體作為排除指標的特異性只有5%。故對于＞60歲患者D-二聚體作為排除指標的閾值應放寬到 1000 ng/ml［7］。

多普勒超聲檢查是DVT診斷中最常用的方法。DVT的多普勒超聲診斷標準包括用B超掃描評估靜脈加壓和進行腔內超聲、用多普勒評估靜脈血流特征、用彩色多普勒評估管腔色彩充盈。該方法對診斷近端DVT優(yōu)勢明顯，但對小腿部血栓的診斷卻有局限性。因此，對于超聲診斷陰性的高?；颊?，重復性超聲檢查是有必要的(首次檢查后5～7 d)。

磁共振靜脈造影(MRV)診斷DVT的敏感性和特異性分別為100%和96%，尤其對近端DVT更加敏感。但MRV技術也有其缺點，如費用高、對腓腸肌靜脈成像具有局限性。對于無癥狀的高度可能的DVT患者及診斷不確定時，MRV有應用價值。

靜脈造影(CV)一度是診斷DVT的金標準，但是現(xiàn)已基本被無創(chuàng)檢查所代替。CV在反復檢查不能確定診斷的情況下是最佳檢查。

對于DVT的診斷有必要建立臨床概率模型，以評估患病概率屬于低危、中危，還是高危。D-二聚體檢查對于低危患者診斷價值很大，陰性排除率為99% ～100%，但是對于患病可能性高的患者，其診斷價值很有限。對于高?；颊撸绕涫抢夏昊颊?，多次多普勒超聲檢查是很有必要的。如上述檢查陰性，臨床上仍疑為DVT，行MRV或CV，以確認有無血栓。

4 預防

預防血栓形成需要恰當?shù)娘L險評估，低危組無需采取預防措施，高危人群可能需要提供最有效的預防措施。DVT的獨立危險因素包括年齡、惡性腫瘤，癌癥的化療、放療或激素治療;DVT病史;妊娠和產(chǎn)褥期;口服避孕藥或激素替代治療;急性內科疾病;心臟或呼吸衰竭;炎性腸道疾病、腎病綜合征、骨髓增生疾病;陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、肥胖、吸煙、靜脈曲張、中央靜脈導管置入、遺傳或后天血栓;選擇性雌激素受體調節(jié)劑(雷洛昔芬);手術;臥床;卒中癱瘓及重大下肢外傷;抗磷脂綜合征。

預防的方法包括:一般措施，如抬高患肢、足踝運動、早期下床活動等;物理預防措施，如壓縮彈力襪、間歇充氣加壓及足踝加壓裝置;藥物預防，如普通肝素、低分子肝素(LMWH)、口服維生素K拮抗劑、磺達肝癸鈉或利伐沙班。

5 治療

治療的目的是防止血栓蔓延、早期復發(fā)及PE導致的死亡，另外，應設法防止晚期復發(fā)和PTS。

傳統(tǒng)的觀念認為患者需要早期制動、抬高患肢。但是，現(xiàn)在一些研究證實，早期活動并不增加PE的發(fā)生率，而且有利于癥狀的恢復。

在深靜脈血栓中最基本也是最主要的治療方式是抗凝治療。一旦確定診斷應立即開始抗凝治療，如果臨床高度可疑而診斷性檢查延擱，在等待結果時就應開始治療，診斷明確后繼續(xù)治療。ACCP 9推薦:(1)對于急性DVT或PE的患者，推薦腸外抗凝劑(1B級)或利伐沙班作為初始抗凝治療;建議LMWH或磺達肝癸鈉治療，優(yōu)于靜脈(2C級)或皮下注射(2B級)普通肝素治療;對于伴有低血壓的PE患者，建議溶栓治療(2C級)。(2)對于近端DVT或PE患者，推薦抗凝治療時間持續(xù)3月，優(yōu)于較短時間(1B級)。(3)對于由手術或一過性非手術危險因素所引起的首次近端DVT或PE患者，推薦持續(xù)3月的抗凝治療(1B級;對于由非手術危險因素引起且出血風險為低度或中度時，推薦級別降為 2B級)。(4)對于無誘因的首次發(fā)生近端DVT或PE患者，如果伴有低度或中度出血風險，建議長期抗凝治療(2B級);如果伴有高度出血風險，推薦持續(xù)3月抗凝治療(1B級)。(5)對于合并癌癥的首次發(fā)生近端DVT或PE患者，推薦長期抗凝治療(1B級;如果伴有高度出血風險，推薦級別降為 2B級)。建議LMWH治療，優(yōu)于維生素K拮抗劑(2B級)。建議維生素K拮抗劑或LMWH治療，優(yōu)于對達比加群或利伐沙班(2B級)。建議使用彈力襪來預防下肢深靜脈PTS(2B級)。(6)對于廣泛淺靜脈血栓形成的患者，建議使用預防性劑量的磺達肝癸鈉或 LMWH，優(yōu)于無抗凝治療(2B級)，并建議磺達肝癸鈉優(yōu)于LMWH(2C級)。

但對于老年人而言，止血與纖溶平衡系統(tǒng)發(fā)生了改變，表現(xiàn)為凝血能力增加而纖溶能力降低。血漿中一些促凝因素如纖維蛋白原、因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、高分子量的激肽原和激肽釋放酶原也在增加。抗凝因素如在男性中抗凝血酶Ⅲ以及組織因子激活途徑抑制因子輕度降低，但在女性抗凝血酶Ⅲ、蛋白 C和S卻表現(xiàn)為隨年齡增加而增加。血小板活性隨年齡增加而增加，從而增加血小板磷脂濃度，增加血小板跨膜信號或是第二信使的聚集。雖然隨年齡增加止血因素變化明顯，但老年人血管壁內皮細胞功能不全導致血小板激活增加以及動脈血栓形成。老年人藥代動力學也發(fā)生改變，如吸收、分布、代謝以及清除。老年人體質量和身體總水含量減少，親水藥物分布體積減少從而增加藥物毒性;身體脂肪相對增多可以增加脂溶藥物的分布體積，從而增加達到穩(wěn)定的血漿濃度時間和半衰期;同時給予抑制胃腸蠕動的藥物可以降低藥物的吸收;多重藥物使用增加藥物-藥物的相互作用;腎小球濾過率、腎小管分泌功能以及腎血流的下降，減少藥物的清除從而增加經(jīng)腎代謝藥物的清除。老年人存在多重用藥，這使他們更容易暴露于藥物和藥物之間不良反應的風險中。年齡相關的藥代動力學改變可導致止血功能的降低［7］。

老年人由于出現(xiàn)老年性生理功能減退和器官組成改變，臨床醫(yī)生會面臨藥代動力學和藥效機制的改變。其中最重要的藥代動力學改變是藥物清除率降低。老年人腎小球濾過率、腎小管分泌以及腎血流量降低導致總的藥物清除率下降(如LMWH、磺達肝癸鈉、比伐盧定)，因為這些藥物是絕對經(jīng)腎代謝。雖然過去有一些公式用于計算經(jīng)腎藥物分泌和代謝清除，但是臨床醫(yī)生經(jīng)常會忽視基于肌酐清除率的劑量指南。藥物經(jīng)體排泄的另外一些途徑也隨年齡改變。首先，抗凝藥物經(jīng)胃腸黏膜上皮細胞彌散吸收功能在老年人并沒有顯著降低，但若同時服用其他可以抑制腸蠕動藥物(如抗膽堿能藥物、抗組胺藥物、三環(huán)類抗抑郁藥)將會延緩藥物的吸收。其次，抗凝藥物血漿濃度與分布容積呈負相關。80歲老年人總的身體水含量降至10% ～15%，這會影響親水藥物的分布容積(如阿司匹林和肝素)。使用利尿劑進一步降低細胞外容積從而增加藥物毒性。相反機體脂肪男性從18%增加到36%，女性從33%增加到45%。男性脂肪容積較女性增加多，親脂藥物分布容積男性較女性顯著。較高的分布容積意味著半衰期增加以及達到穩(wěn)定血漿濃度的時間增加。另一方面，老年人體質量減少和脂肪組成減少導致親脂藥物分布容積減少，但血漿濃度卻增加。年齡相關的血漿蛋白結合的改變通常與臨床不相關，因為藥物的清除是與未結合藥物濃度的提高成比例的。第三，年齡對于肝臟藥物代謝的影響仍然不明。體外實驗表明老年人線粒體P450酶活性不受影響，但在體內實驗卻表明老年人一些藥物的代謝清除率可降至20% ～40%，可能是由于流經(jīng)肝臟的血流減少所致［8］。

老年人最重要的藥物動力學特征是止血功能的降低。這意味著不論藥物受體數(shù)目或是反應的降低，藥物相互作用更強或是藥效減弱。這就解釋了為什么老年人對于香豆素抗凝效果較年輕人敏感的原因。多重用藥同樣是老年人要關注的。因為老年人服用的藥物較多，他們減少遵守用藥方案的風險較大，他們暴露于藥物之間不良反應風險增加。

臨床上一些醫(yī)生考慮老年人抗凝出血風險較大，而放棄抗凝治療。但VTE復發(fā)及帶來的致死性PE遠超過出血風險。越來越多的證據(jù)表明年齡是大出血的獨立預后因素。有研究表明＞80歲VTE老年人抗凝治療中大出血并發(fā)癥為3.4%;其中40%死于第1周抗凝治療。多變量分析表明近期有出血、肌酐清除率＜60 ml/min、使用激素和長期使用LMWH是大出血時間增加的獨立預后因素。＞80歲VTE老年人抗凝治療中大出血并發(fā)癥發(fā)生率為3.4%，遠大于2.1%的復發(fā)率。但是3.7%的致命性PE發(fā)生率遠超出0.8%的致命性出血并發(fā)癥發(fā)生率。＜80歲老人致命性PE發(fā)生率是致命性出血并發(fā)癥的2.5倍，而 ＞80 歲者則是4.4 倍［6］。

對于老年人而言，隨著年齡的增長將國際標準化比值(INR)維持在治療范圍所需的口服抗凝藥物的劑量在減少，這可能由于華法林的清除在減少。華法林初始劑量＜5 mg，在出血風險高?；颊?、營養(yǎng)不良患者、肝臟疾病或是有心臟換瓣手術史患者華法林劑量應更小，并建議較頻繁的檢測INR。性別同樣影響華法林劑量，維持治療劑量INR老年女性所需華法林量小于男性［9］。

Meta分析表明老年人預防使用LMWH是安全和有效的，機械性的預防措施可以顯著降低VTE發(fā)生率而且不增加出血率。老年人預防使用氣壓加壓裝置和循序加壓襪分別只有15.3%和12.5%發(fā)生 DVT［5］。

溶栓治療并非必需，尤其對于老年患者需慎重。但是，導管內溶栓有利于早期恢復靜脈通暢，保護靜脈瓣膜功能及減少PTS的發(fā)生率。一般導管腘靜脈穿刺置入。

DVT的長期治療包括進一步的抗凝治療以防止血栓的蔓延和復發(fā)。彈力襪的應用以防治PTS。

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