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    注射用頭孢曲松鈉的質(zhì)量對(duì)比研究

    2013-04-04 01:05:38賈國(guó)慧呼海濤
    上海醫(yī)藥 2013年13期
    關(guān)鍵詞:新亞原研頭孢曲松

    賈國(guó)慧 呼海濤

    (上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司中央研究院 上海 201203)

    注射用頭孢曲松鈉為第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素,大量用于臨床的抗菌治療,療效好副作用小,目前國(guó)內(nèi)外有眾多企業(yè)生產(chǎn),上海新亞藥業(yè)為其中之一。為提高產(chǎn)品質(zhì)量、上海新亞藥業(yè)早在2009年即委托上海醫(yī)藥中央研究院對(duì)其自身產(chǎn)品、原研品及業(yè)內(nèi)龍頭企業(yè)生產(chǎn)的頭孢曲松產(chǎn)品進(jìn)行了全面深入的質(zhì)量研究與評(píng)價(jià),力求找出與同行企業(yè)間的質(zhì)量差異,取長(zhǎng)補(bǔ)短、精益求精。本研究采用上海新亞藥業(yè)(簡(jiǎn)稱(chēng)新亞)產(chǎn)品和本品原研企業(yè)(簡(jiǎn)稱(chēng)原研)市售樣品所開(kāi)展的一系列質(zhì)量對(duì)比研究。研究工作從物質(zhì)基礎(chǔ)角度對(duì)可能影響產(chǎn)品療效與安全的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)與分析。

    1 儀器與試藥

    高效液相色譜儀(安捷倫1200)、液質(zhì)聯(lián)用儀(THERMO LTQ)、旋光儀(魯?shù)婪駻OTO POLⅥ)、粒度分布儀(馬爾文Mastersizer 2000)、X-粉末衍射儀(Bruker D8 Advance XRD、RIGAKU/max 2550VB/PC)、差示掃描量熱儀(DSC Q2000)、元素分析儀(Elementar Vario EL Cube)等。

    甲醇、乙腈(色譜純,Merck KGaA);純凈水[樂(lè)百氏(廣東)食品飲料有限公司];正辛胺(分析純,批號(hào):O5802-100G,SIGMA);磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉(分析純,批號(hào)分別為:20101109和20040818,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司):藍(lán)色葡聚糖2000(批號(hào):10012605,GE Healthcare);頭孢曲松對(duì)照品(批號(hào):130480-200302,中國(guó)食品藥品檢定研究院);注射用頭孢曲松鈉樣品(上海新亞藥業(yè),批號(hào):100725;原研(市售),批號(hào) :SH1259)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 有效性相關(guān)指標(biāo)的比較

    眾所周知,制劑有效性與其有效物質(zhì)的含量息息相關(guān),因此我們圍繞該指標(biāo),考察了兩企業(yè)樣品的原始含量、不同溶藥介質(zhì)中的含量、藥品配置后不同放置時(shí)間對(duì)含量的影響以及輸液器過(guò)濾裝置對(duì)樣品量的影響。

    2.1.1 含量測(cè)定

    高效液相色譜法[1],固定相:Agilent C18柱(4.6 mm×150 mm,5 μm)。流動(dòng)相:正辛胺溶液(0.02 mol/L)-乙腈=73:27,用磷酸調(diào)pH至6.5;流速:1.0 ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):254 nm;柱溫:25 ℃;進(jìn)樣量:5 μl。

    樣品配制:取本品約6.5 mg,精密稱(chēng)定,至10 ml量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。

    對(duì)照品配制方法:取頭孢曲松鈉對(duì)照品適量,同上制備。

    測(cè)定結(jié)果表明新亞和原研企業(yè)生產(chǎn)的注射用頭孢曲松鈉產(chǎn)品,按無(wú)水物(C18H18N8O7S3)計(jì),含量分別是84.94%和84.04%。測(cè)定結(jié)果無(wú)明顯差異。

    2.1.2 臨床用藥穩(wěn)定性與輸液器影響

    為考察活性成分進(jìn)入體內(nèi)實(shí)際有效量的一致性,我們還對(duì)產(chǎn)品臨床使用中的各環(huán)節(jié)進(jìn)行了研究。如樣品在常用稀釋液10%葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性、0.9%氯化鈉溶液中的穩(wěn)定性,輸液器過(guò)濾前后濃度的一致性等,以避免因臨床用藥方式不同所帶來(lái)的療效差異[2-4]。

    測(cè)定方法:稱(chēng)取本品適量,分別用10%葡萄糖溶液、0.9%氯化鈉溶液溶解,測(cè)定過(guò)濾前后,峰面積的變化,并將過(guò)濾后樣品于0.5、1、2、4 h分別取樣測(cè)定,與過(guò)膜前樣品比較,觀察峰面積的變化。

    計(jì)算公式:

    過(guò)濾前后變化率=(過(guò)濾后峰面積-過(guò)濾前峰面積)/過(guò)濾前峰面積×100%

    放置變化百分率=(取樣時(shí)間點(diǎn)峰面積-零時(shí)間點(diǎn)峰面積)/零時(shí)間點(diǎn)峰面積×100%

    表1 稀釋劑、放置時(shí)間及過(guò)濾對(duì)本品有效量的影響

    表1可見(jiàn),臨床用藥過(guò)程中經(jīng)常遇到的不同種類(lèi)的樣品配置溶液、配置后放置時(shí)間、輸液器過(guò)濾膜對(duì)兩產(chǎn)品的有效樣品量影響,其波動(dòng)均在±1%以?xún)?nèi),可忽略。

    上述結(jié)果表明兩產(chǎn)品用藥過(guò)程各因素對(duì)其有效劑量的影響可以忽略。

    2.2 安全性相關(guān)指標(biāo)的研究與對(duì)比

    安全是藥品控制中最重要的考慮因素,除活性成分本身的特性影響外,雜質(zhì)控制是安全性控制最重要的一環(huán)。本品根據(jù)其結(jié)構(gòu)有機(jī)雜質(zhì)控制主要包括有關(guān)物質(zhì)、手性異構(gòu)體、聚合物雜質(zhì)這幾個(gè)方面。

    2.2.1 有關(guān)物質(zhì)

    有關(guān)物質(zhì)是雜質(zhì)控制中最重要的控制手段,我們通過(guò)紫外、質(zhì)譜兩種檢測(cè)器,對(duì)比了兩來(lái)源樣品的有關(guān)雜質(zhì)分布,未見(jiàn)新亞樣品有需報(bào)告的雜質(zhì)種類(lèi)的不同,已有雜質(zhì)的含量未見(jiàn)明顯高于原研品或超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

    采用高效液相色譜檢測(cè),條件同2.1.1,流動(dòng)相梯度洗脫見(jiàn)表2。

    表2 有關(guān)物質(zhì)流動(dòng)相梯度表

    供試品配制方法:取本品約6.5 mg,精密稱(chēng)定,至10 ml量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。

    對(duì)照品配制方法:精密量取上述供試品溶液1 ml,置100 ml量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,即得。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3。

    表3 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定數(shù)據(jù)對(duì)比

    作為HPLC-UV方法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的補(bǔ)充,我們同時(shí)開(kāi)發(fā)了LC-MS方法,并對(duì)兩廠家樣品進(jìn)行了檢測(cè),測(cè)定結(jié)果顯示,新亞樣品與原研比對(duì),在LC-MS譜圖上未見(jiàn)明顯的新增雜質(zhì),已有雜質(zhì)的含量水平基本不高于原研品(圖2 A、B)。針對(duì)兩產(chǎn)品的質(zhì)譜形貌,我們對(duì)正負(fù)離子模式下獲取的信息均進(jìn)行了比對(duì),確證了主成分正負(fù)離子模式的可靠性(圖2 C、D)。

    圖1 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)圖(HPLC-UV)

    2.2.2 聚合物雜質(zhì)

    聚合物雜質(zhì)是抗生素類(lèi)產(chǎn)品中容易產(chǎn)生的雜質(zhì),同時(shí)也經(jīng)常與過(guò)敏等安全因素相關(guān)[5-6],因此我們對(duì)兩產(chǎn)品的聚合物雜質(zhì)采用分子排阻色譜法進(jìn)行了對(duì)比測(cè)定,測(cè)定結(jié)果無(wú)差異。

    方法:采用高效液相分子排阻色譜法。

    流動(dòng)相A:0.1 mol/L磷酸鹽緩沖液[0.1 mol/L磷酸氫二鈉溶液-0.1 mol/L磷酸二氫鈉溶液(61:39),pH 7.0],流動(dòng)相B:水,流速:1.5 ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng):254 nm,進(jìn)樣量 :100 μl。

    對(duì)照品溶液的制備:取頭孢曲松對(duì)照品適量,精密稱(chēng)定,加水溶解并定量稀釋成每ml約含0.1 mg的溶液。以流動(dòng)相B進(jìn)行測(cè)定。

    圖2 LC-MS檢測(cè)雜質(zhì)分布圖

    供試品溶液的制備:取本品適量,精密稱(chēng)定,加水溶解并定量稀釋成每ml約含20 mg的溶液。以流動(dòng)相A進(jìn)行測(cè)定。

    限度與計(jì)算:按外標(biāo)法以峰面積計(jì),含頭孢曲松聚合物以峰面積計(jì),不得過(guò)0.5%。

    測(cè)定:經(jīng)系統(tǒng)適用性評(píng)價(jià)后對(duì)新亞和原研頭孢曲松鈉的聚合物進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果分別為新亞樣品含0.39%、原研含0.32%,均符合中國(guó)藥典2010版規(guī)定(≤0.5%)。

    2.2.3 比旋度與手性分析

    頭孢曲松鈉結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)手性中心,為避免手性異構(gòu)體雜質(zhì)引起的實(shí)際有效性下降或安全風(fēng)險(xiǎn)增加,各國(guó)藥典在標(biāo)準(zhǔn)中都進(jìn)行了考慮,其中中國(guó)藥典、日本藥典均采用比旋度進(jìn)行控制[1,7]。美國(guó)藥典采用手性高效液相色譜法進(jìn)行控制[8]。

    我們?cè)诠ぷ髦?,?duì)比旋度和高效液相手性分離法都進(jìn)行了考查,兩樣品比旋度測(cè)定數(shù)據(jù)均符合限度要求。采用美國(guó)藥典及其他多種手性固定相分析,均未檢測(cè)到其他構(gòu)型的雜質(zhì)。比旋度測(cè)定數(shù)據(jù)見(jiàn)表4,高效液相E型異構(gòu)體檢測(cè),未檢出E型異構(gòu)體(圖3)。

    表4 比旋度測(cè)定數(shù)據(jù)對(duì)比

    圖3 異構(gòu)體雜質(zhì)對(duì)比

    上述有關(guān)物質(zhì)、聚合物雜質(zhì)、手性雜質(zhì)的數(shù)據(jù)表明,兩產(chǎn)品在有機(jī)雜質(zhì)水平上無(wú)明顯差異。

    為從不同角度考察兩樣品純度、驗(yàn)證樣品結(jié)構(gòu)的正確性,我們對(duì)兩來(lái)源樣品進(jìn)行了元素分析檢測(cè)(表5),其結(jié)果均與理論量一致(圖4)。

    表5 元素分析測(cè)定數(shù)據(jù)(%)

    圖4 頭孢曲松鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子式

    元素分析數(shù)據(jù)表明,兩樣品在主要元素的組成上,與理論量一致,進(jìn)一步從元素組成上驗(yàn)證了兩樣品的純度和結(jié)構(gòu)的正確性。

    2.3 理化相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比與分析

    首先對(duì)兩樣品的溶解度、澄清度、酸堿度進(jìn)行了考察[9-11]。

    2.3.1 澄清度、酸堿度與溶解度

    參照中國(guó)藥典pH測(cè)定、澄清度檢查及溶解度測(cè)定相關(guān)要求進(jìn)行測(cè)定,兩樣品上述幾項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果無(wú)明顯差異(表6)。

    表6 澄清度、酸堿度、溶解度對(duì)比

    2.3.2 粒度、結(jié)晶性與熱分析

    從樣品理化特性差異對(duì)比的角度,我們還對(duì)兩樣品的粒度分布、X粉末衍射與差示掃描量熱的特性進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示原研樣品95%粒徑小于9.82 μm,新亞樣品95%粒徑小于51.84 μm。x-粉末衍射與DSC測(cè)定結(jié)果無(wú)明顯差異。

    3 討論

    本研究從探尋注射用頭孢曲松鈉國(guó)產(chǎn)仿制制劑與原研制劑物質(zhì)基礎(chǔ)差異的角度出發(fā),對(duì)上海新亞與原研注射用頭孢曲松鈉在含量、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體雜質(zhì)、聚合物雜質(zhì)、臨床用藥、理化特性等方面進(jìn)行了對(duì)比研究。結(jié)果顯示,兩企業(yè)產(chǎn)品在我們所考慮到的影響其有效性、安全性相關(guān)的一系列指標(biāo)上無(wú)明顯差異。粉末粒度分布的差異未影響產(chǎn)品宏觀溶解行為,應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的有效性與安全性無(wú)影響。

    [1] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)藥典2010版(二部)[M].北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2010: 181.

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