帕利哌酮緩釋片治療精神分裂癥的療效與安全性

楊銘哲 林昭宇 梁云海 吳逢春 蒲綺霞 藍(lán)曉嫦

帕利哌酮緩釋片是一種口服的抗精神藥物,用于治療精神分裂癥。采用OROS控釋技術(shù)后,帕利哌酮(利培酮的代謝產(chǎn)物--9羥利培酮)具有限制性經(jīng)肝代謝的獨(dú)特藥代動力學(xué)特點(diǎn),帕利哌酮緩釋片可以控制性地釋放活性藥物。帕利哌酮“逐漸釋放”的控制釋放模式?jīng)Q定了帕利哌酮在治療開始時,就可以使用其潛在治療作用的劑量,而不必根據(jù)耐受性情況對初始劑量進(jìn)行滴定[1]。服用帕利哌酮緩釋片后,24小時的血藥濃度有較小的峰谷波動,基本處于穩(wěn)定狀態(tài),避免了即釋口服劑導(dǎo)致的血藥濃度驟升驟降。從理論上講,這種藥代動力學(xué)類型可以避免過低血藥濃度帶來的危險(xiǎn),從而減弱偶然漏服一次藥物的危害性[2]。與其它抗精神病藥物不同,臨床研究已經(jīng)證明,帕利哌酮非主要經(jīng)肝臟代謝,所以肝功能差的受試者也能較好耐受。盡管帕利哌酮不會產(chǎn)生明顯的藥物的相互作用,但與有效的肝酶誘導(dǎo)藥物同用時,可以降低帕利哌酮的血藥濃度[3]。本文就帕利哌酮緩釋片對住院精神分裂癥患者的療效和安全性進(jìn)行觀察。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2009年3-9月在廣州市精神病醫(yī)院住院的首次發(fā)病的精神分裂癥患者為研究對象,入組標(biāo)準(zhǔn)：符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版修訂文本(DSM-IVTR)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡18～50歲,首次發(fā)病,未用過抗精神病藥物或者用藥時間少于2周,陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評分＞70分,排除其他嚴(yán)重軀體疾病、藥物濫用史者及妊娠或哺乳期婦女。研究獲得患者或其監(jiān)護(hù)人的知情同意。共入組60例,其中男性28例,女性32例;年齡18～34歲,平均(26.2±6.8)歲;病程0.5～2.66年,平均(1.27±0.96)年。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對入組時未用藥的患者直接開始使用帕利哌酮緩釋片治療,初始劑量為6mg/d,根據(jù)療效或副作用情況使用1周后調(diào)整劑量,最小劑量為3mg/d,最大劑量為12mg/d。對入組前曾使用了抗精神病藥物的患者可采取：①給予為期5天藥物清除期;②對不能經(jīng)歷清除期者可停用抗精神病藥物而直接轉(zhuǎn)用帕利哌酮緩釋片。療程：共8周。合并用藥：患者入組后,所有抗精神病藥物、抗抑郁藥物均須停用,但可視情況給予抗震顫麻痹藥物或苯二氮卓類藥物并加以記錄。

1.2.2 臨床評價 以陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分評價精神癥狀變化,個人和社會功能量表(PSP)評價社會功能情況,臨床療效總評量表(CGI-s)評定總體病情,分別于治療前及治療第1、2、4、8周末進(jìn)行評定;并以不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)、實(shí)驗(yàn)室檢查等對治療的安全性進(jìn)行評定。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以PANSS減分率≥75%為臨床痊愈;50%～74%為顯著進(jìn)步;25%～49%為好轉(zhuǎn);＜25%為無效。評分員全部為精神科執(zhí)業(yè)醫(yī)師。試驗(yàn)前,所有評分員均進(jìn)行量表評定的培訓(xùn),并進(jìn)行了一致性檢驗(yàn),Kappa值大于0.75。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理,按資料性質(zhì)分別使用t檢驗(yàn)、i2檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 療效評價

2.1.1 PANSS評分比較治療前后PANSS變化情況 治療后1、2、4、8周末與治療前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),見表1。

2.1.2 PSP評分在治療前后有顯著性差異(P＜0.01),見表2。

2.1.3 CGI-s評分在治療前后有顯著性差異(P＜0.01),見表3。

2.1.4 有效率 治療8周末,痊愈30例,顯著進(jìn)步16例,好轉(zhuǎn)8例,無變化6例,有效率90.0%。

2.2 安全性評價

2.2.1 治療結(jié)束時 在60例患者中,因藥物副作用而降低劑量的有6例,占10%。

表1 帕利哌酮緩釋片治療前后PAN SS變化情況(±s)

表1 帕利哌酮緩釋片治療前后PAN SS變化情況(±s)

項(xiàng)目治療前治療1周治療2周治療4周治療8周總分89.86±13.9775.31±15.2467.86±16.7359.41±13.6354.24±14.36 t- 88.00161.227687.914701.545 P- 0.0000.0000.0000.000

表2 帕利哌酮緩釋片治療前后PSP變化情況(±s)

表2 帕利哌酮緩釋片治療前后PSP變化情況(±s)

項(xiàng)目治療前治療1周治療2周治療4周治療8周總分41.77±10.2449.30±12.3154.80±14.7659.50±12.5763.57±14.17 t- 27.94222.14358.44942.608 P- 0.0000.0000.0000.000

表3 帕利哌酮緩釋片治療前后CGI-s變化情況(±s)

表3 帕利哌酮緩釋片治療前后CGI-s變化情況(±s)

項(xiàng) 目治療前治療1周治療2周治療4周治療8周總分5.40±2.144.83±2.414.36±1.753.79±1.673.19±1.19 t- 16.21620.48326.31217.869 P- 0.0000.0000.0000.000

2.2.2 以TESS評定藥物治療的副作用 治療中發(fā)生率＞5%的副作用依次為：椎體外系癥狀(30%),便秘(5%),肝功能異常(5%)。從嚴(yán)重程度評定看,藥物副作用的嚴(yán)重性多在輕度或中度,沒有重度的情況。從TESS總分變化趨勢看,在治療第2、4周時藥物副反應(yīng)較多,此后呈下降趨勢。

2.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 ①未發(fā)現(xiàn)帕利哌酮治療對患者血象、血尿素氮、肌酐、鉀、鈉、氯、尿常規(guī)有影響。有2例患者在治療結(jié)束時發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高;②治療前查心電圖正常,治療8周后復(fù)查心電圖未見不正常者。

2.3 治療中合并用藥情況 ①合并苯二氮卓類藥物在帕利哌酮治療期間,曾經(jīng)使用過苯二氮卓類藥物的共有31例,所用藥物為氯硝安定,合并用藥原因主要是失眠;②合用安坦情況 在治療過程中,因出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)而使用安坦者28例。在未用安坦的32例中僅1例出現(xiàn)過短暫的震顫。

3 討 論

抗精神病藥物通過阻斷D2受體中腦-邊緣系統(tǒng)通路起到抗精神病的作用,尤其是陽性癥狀的改善,對D2受體的占有超過60%才起到抗精神病的作用,但超過71%會出現(xiàn)催乳素升高,超過80%則會出現(xiàn)椎體外系不良反應(yīng)(EPS)明顯增多[4]。OROS技術(shù)運(yùn)載帕利哌酮,可避免快速釋放導(dǎo)致的血藥濃度突升突降,而出現(xiàn)波谷時無效或波峰時較多的副作用。在4名健康受試者研究中,單獨(dú)給予帕利哌酮緩釋片6mg,給藥后22小時和46小時的D2受體占有率中值分別為64%和53%[5]。根據(jù)已知的血藥濃度和D2受體占有率之間的關(guān)系,控釋制劑D2受體占有率波動程度比速釋制劑降低了6倍[6]。目前,D2受體占有率的穩(wěn)定與安全性、耐受性改進(jìn)的聯(lián)系有待進(jìn)一步證明。但是,每日的血藥濃度越穩(wěn)定,80%D2受體占有率的閾值越不容易跨過,這有可能會減少不良事件的發(fā)生率。

本研究的局限性在于持續(xù)時間較短(8周)。目前正在其它預(yù)計(jì)劃的試驗(yàn)來評定帕利哌酮緩釋片在精神分裂癥患者中的療效與耐受性(長達(dá)1年)。另外,近期關(guān)于帕利哌酮緩釋片延遲癥狀復(fù)發(fā)的作用研究結(jié)果顯示具有前景性。其它劑量的帕利哌酮緩釋片(3mg,9mg,15mg)亦顯示對急性分裂癥病人的療效和耐受性均好。

本文為期8周的研究表明帕利哌酮緩釋片,尤其是6mg劑量組,療效可靠且安全性良好。由于醫(yī)生們在選擇藥物療法時,往往面臨著療效與耐受性之間的矛盾,而帕利哌酮緩釋片可為精神分裂癥患者提供一種有價值的新的治療方案。

致謝：感謝趙振環(huán)教授對本研究的指導(dǎo)!

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