白藜蘆醇與乳腺癌相關(guān)研究進(jìn)展＊

郭慧琳 綜述，張獻(xiàn)全審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科 400010）

白藜蘆醇（resveratrol）是廣泛存在于葡萄、虎杖、花生等多種植物中的一種含有芪類結(jié)構(gòu)的非黃酮類多酚化合物，以新鮮葡萄皮中含量最高，其化學(xué)名稱為3，5，4′-三羥基二苯乙烯（3，5，4′-trihydrolystilbence），分子式為 C14H12O3，相對分子質(zhì)量228.25。研究表明白藜蘆醇的藥理作用廣泛，具有抗突變、抗氧化等多種生物學(xué)活性和藥理作用［1］。近年來，白藜蘆醇的強(qiáng)大抗腫瘤活性受到廣泛重視。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對肺癌、肝癌、前列腺癌等多種腫瘤具有顯著抗瘤效應(yīng)［2］。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，白藜蘆醇對乳腺癌的多種生物學(xué)作用尤為引人關(guān)注。研究證實(shí)白藜蘆醇對乳腺癌具有抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡及抑制腫瘤侵襲和遷徙等生物學(xué)效應(yīng)。本文擬就白藜蘆醇與乳腺癌相關(guān)研究做一綜述。

1 白藜蘆醇抑制乳腺癌細(xì)胞增殖及機(jī)制

研究證實(shí)白藜蘆醇在多種乳腺癌細(xì)胞中均具有明顯抑制增殖效應(yīng)。在雌激素陽性（ER＋）乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）中，白藜蘆醇能夠以濃度依賴方式（10～50μmol／L）有效抑制 MCF-7細(xì)胞增殖，其中50μmol／L濃度對乳腺癌細(xì)胞的增殖抑制率能夠達(dá)到70%以上［3］。白藜蘆醇對他莫昔芬抵抗的 MCF-7細(xì)胞也具有明顯抑制增殖作用［4］。在雌激素陰性（ER-）乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231）中，白藜蘆醇同樣以濃度和時(shí)間依賴性方式導(dǎo)致MDA-MB-231細(xì)胞的增殖抑制，而且還有效降低乳腺癌細(xì)胞活力，其中小劑量（10μmol／L）作用后細(xì)胞活力保持80.3%，大劑量（100μmol／L）作用后細(xì)胞活力降至27.3%［5］。上述效應(yīng)在裸鼠乳腺癌移植瘤體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)。Sareen等［6］證實(shí)口服白藜蘆醇（50mg·kg-1·d-1）5周后，能夠有效降低乳腺癌移植瘤大小1倍。還有研究也發(fā)現(xiàn)包括白藜蘆醇在內(nèi)的葡萄多酚類復(fù)合物能夠有效抑制裸鼠乳腺癌移植瘤生長［7］。

白藜蘆醇抑制乳腺癌細(xì)胞增殖具有多種信號機(jī)制。Hsieh等［8］研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對ER＋和ER-乳腺癌細(xì)胞均有抑制效應(yīng)，而且抑制效應(yīng)的信號途徑具有較大相似性。白藜蘆醇通過激活MAPKp38或ERK等激酶途徑，導(dǎo)致p53激活，從而促使乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯與相應(yīng)的DNA修復(fù)。同時(shí)，白藜蘆醇還通過抑制乳腺癌細(xì)胞ER表達(dá)水平，干擾ER相關(guān)信號，進(jìn)而抑制與ER相關(guān)的乳腺癌細(xì)胞增殖［4］。另外，白藜蘆醇抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的機(jī)制還包括：上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）表達(dá)，通過SIRT1依賴的途徑激活A(yù)MPK激酶活性；誘導(dǎo)鈉氫交換體（NHE-1和NHE-3）表達(dá)；調(diào)節(jié)Akt與caspase9信號分子等［9-10］。

2 白藜蘆醇誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡及機(jī)制

白藜蘆醇在誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡中同樣具有重要生物學(xué)作用。Nguyen等［11］發(fā)現(xiàn)在高轉(zhuǎn)移度乳腺癌細(xì)胞（MDA231）中，白藜蘆醇能夠有效誘導(dǎo) MDA231細(xì)胞凋亡，10μmol／L和50μmol／L作用量的誘導(dǎo)凋亡率分別為（14.2±1.3）%和（70.2±2.1）%。其他研究也發(fā)現(xiàn)100μmol／L白藜蘆醇作用96h后，MDA-MB-231和 MCF-7細(xì)胞的凋亡率分別從1.3%和0.9%增加到52%和45%，提示白藜蘆醇對ER＋和ER-乳腺癌細(xì)胞均具有誘導(dǎo)凋亡的生物學(xué)效應(yīng)［6］。

研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以通過caspase依賴或非依賴的方式誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。Alkhalaf等［12］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇作用后，caspase 3活性增加5倍，提示白藜蘆醇誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡效應(yīng)依賴于caspase 3信號途徑。也有研究報(bào)道雖然白藜蘆醇能夠降低線粒體膜電位，增加活性氧（ROS）與一氧化氮（NO）產(chǎn)量，從而誘導(dǎo)凋亡，但是其誘導(dǎo)凋亡作用卻獨(dú)立于caspase信號機(jī)制。進(jìn)一步研究證實(shí)白藜蘆醇通過抑制ER依賴的PI3K途徑，影響核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）轉(zhuǎn)錄活性，從而調(diào)節(jié)B細(xì)胞淋巴瘤／白血病基因-2（Bcl-2）表達(dá)，但該作用獨(dú)立于caspase 3-／8分子機(jī)制［13］。除此之外，白藜蘆醇誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制還包括：抑制Src-Stat3信號途徑、調(diào)節(jié)鈣離子與鈣調(diào)蛋白啟動的細(xì)胞死亡途徑等［6，14］。但是也有研究報(bào)道白藜蘆醇誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的效應(yīng)可能與細(xì)胞類型有關(guān)，Pozo-Guisado等［15］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇只能在抑制增殖的同時(shí)，誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡，而不能誘導(dǎo)MDA-MB-231細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

3 白藜蘆醇抑制乳腺癌細(xì)胞遷徙和侵襲及機(jī)制

乳腺癌細(xì)胞遷徙和侵襲在乳腺癌的發(fā)病與轉(zhuǎn)移機(jī)制中具有重要意義。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠有效抑制多種因素誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞遷徙和侵襲。白藜蘆醇（5μmol／L，15 μmol／L）可以通過EGFR／PI3K途徑，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)，最終抑制EGF誘導(dǎo)的 MDA-MB-231細(xì)胞遷徙［16］。該效應(yīng)在其他實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)。Azios等［17］證實(shí)白藜蘆醇可以抑制雌二醇和表皮生長因子（EGF）誘導(dǎo)的 MDAMB-231細(xì)胞遷徙，該效應(yīng)與白藜蘆醇抑制細(xì)胞骨架蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞表面肌動蛋白結(jié)構(gòu)，降低黏著斑和黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）活性有關(guān)。

白藜蘆醇還可以抑制生長因子heregulin-β1（HRG-β1）和IGF-1誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞遷徙和侵襲。Tang等［18］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以抑制HRG-β1誘導(dǎo)的 MMP-9蛋白表達(dá)與MCF-7乳腺癌細(xì)胞的侵襲，該作用與白藜蘆醇對MAPK／ERK信號途徑的調(diào)節(jié)有關(guān)，但是與HRG-β1誘導(dǎo)的HER2受體磷酸化水平等無關(guān)。該研究小組還發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以抑制IGF-1誘導(dǎo)的ER陰性MDA-MB435乳腺癌細(xì)胞的遷徙和侵襲，該效應(yīng)與抑制PI3K／AKT信號以及抑制 MMP-2蛋白表達(dá)有關(guān)［19］。另外，白藜蘆醇衍生物L(fēng)YR71也能夠通過降低STAT3介導(dǎo)的MMP-9表達(dá)，從而抑制正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子（RANTES）作用后促進(jìn)的MDA-MB-231遷徙和侵襲［20］。

4 白藜蘆醇對乳腺癌的其他生物學(xué)效應(yīng)

白藜蘆醇除了對乳腺癌細(xì)胞的上述生物學(xué)作用之外，還能夠顯著增強(qiáng)多種化療藥物的抗瘤效應(yīng)。50μmol／L白藜蘆醇可以明顯增強(qiáng)環(huán)磷酰胺對MCF-7細(xì)胞的抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡［21］。白藜蘆醇能夠明顯增強(qiáng) mTOR抑制劑雷帕霉素對MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的抗瘤效應(yīng)，還可以預(yù)防雷帕霉素抵抗的發(fā)生，可以明顯增加雷帕霉素對乳腺癌細(xì)胞的抑制增殖效應(yīng)［22］。同時(shí)，白藜蘆醇還可以提高環(huán)磷酰胺、腫瘤壞死因子等多種藥物對乳腺癌細(xì)胞的促凋亡效應(yīng)［23-24］。但是也有相反報(bào)道發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇抑制了紫杉醇對MDA-MB-435s，MDA-MB-231和SKBR-3等多種乳腺癌細(xì)胞的抗瘤作用，但在MCF-7細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，提示該特殊效應(yīng)可能與乳腺癌細(xì)胞類型有關(guān)［25］。另外，白藜蘆醇對乳腺癌細(xì)胞還具有其他多種生物學(xué)效應(yīng)，如對MCF-7細(xì)胞同時(shí)具有輻射保護(hù)和抗瘤效應(yīng)的雙功能性質(zhì)［26］，提高乳腺癌細(xì)胞乳腺癌易感基因1（BRCA1）等多種抑癌基因的有效表達(dá)［27-28］；以caspase非依賴性的細(xì)胞死亡機(jī)制誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的自噬作用［29］，下調(diào)端粒酶的活性等［30］。

5 展 望

綜上所述，白藜蘆醇對乳腺癌細(xì)胞具有明確的抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡以及抑制腫瘤侵襲和遷徙等多種藥理作用。人群研究也證實(shí)白藜蘆醇與乳腺癌發(fā)病率呈相反關(guān)聯(lián)［31］。同時(shí)，白藜蘆醇還具有安全性較高、毒副作用較小等優(yōu)點(diǎn)。因此，隨著國內(nèi)外學(xué)者的深入研究，白藜蘆醇在乳腺癌的預(yù)防和治療中將會有更加廣闊的前景，并為乳腺癌的防治提供了新的思路。

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