糖尿病與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展

楊 梅綜述，鄧華聰審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016）

2010年全球范圍內(nèi)有2.85億糖尿病患者，這個(gè)數(shù)字在未來(lái)的20年內(nèi)預(yù)期將達(dá)到4.39億［1］。與此同時(shí)，近年癌癥的發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)逐步上升的趨勢(shì)［2］。近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明在糖尿病患者群中直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌更為常見(jiàn)，而男性糖尿病患者的前列腺癌的發(fā)病率有降低趨勢(shì)［3］。目前，糖尿病導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)病率增加的確切機(jī)制仍不清楚。雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路的異常激活、高血糖、高胰島素血癥、肥胖、氧化應(yīng)激等因素可能在糖尿病并發(fā)惡性腫瘤中起著重要作用。

1 糖尿病與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和各種類型的癌癥在統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈正相關(guān)。近年來(lái)相關(guān)分析結(jié)果表明，糖尿病對(duì)肝臟、胰腺、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率影響最大，而對(duì)結(jié)直腸癌、乳腺癌、膀胱癌的影響相對(duì)較小。

1.1 糖尿病與肝癌 近些年，越來(lái)越多的證據(jù)表明糖尿病和肝癌之間有著密切的聯(lián)系。其中，Wang等［4］分析表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.01倍（95%CI：1.61～2.51），且這種關(guān)聯(lián)獨(dú)立于飲酒、肝硬化及乙型肝炎病毒感染史。此外，糖尿病與肝癌的死亡率也呈正相關(guān)（OR：1.56，95%CI：1.30～1.87）。研究中納入的研究文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性。

1.2 糖尿病與胰腺癌 近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是胰腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，關(guān)于糖尿病是腺癌的臨床表現(xiàn)還是其危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議。Ben等［5］研究證實(shí)，糖尿病是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR：1.94；95%CI：1.66～2.27）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程1～4年的患者（OR：1.95；95%CI：1.65～2.31）比糖尿病病程超過(guò)4年的患者（OR：1.49；95%CI：1.05～2.12）發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，但明顯低于糖尿病病程少于1年的患者（RR 5.38；95%CI：3.49～8.30）。

1.3 糖尿病與子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌是常見(jiàn)的婦科三大腫瘤之一，近年來(lái)在全世界范圍內(nèi)其發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)。Friberg等［6］研究顯示，糖尿病婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（RR：2.10；95%CI：1.75～2.53），并且這種關(guān)系在病例對(duì)照研究中（RR：2.22；95%CI：1.80～2.74）強(qiáng)于其在隊(duì)列研究中（RR：1.62；95%CI：1.21～2.16）。然而，該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)糖尿病婦女子宮內(nèi)膜癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。國(guó)內(nèi)宋力［7］通過(guò)分析亦得出糖尿病增加子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性，其危險(xiǎn)度為1.72（95%CI：1.19～2.48）。

1.4 糖尿病與乳腺癌 目前，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與乳腺癌有一定的相關(guān)性。Larsson等［8］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可使乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高1.20倍（95%CI：1.12～1.28）。糖尿病和乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.24（95%CI：0.95～1.62）。亞組分析中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于處于絕經(jīng)期前的婦女，絕經(jīng)后婦女發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，然而這種差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Peairs等［9］研究也顯示，與非糖尿病患者比較，糖尿病并發(fā)乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高（OR：1.49；95%CI：1.35～1.65）。

1.5 糖尿病與非霍奇金淋巴瘤 免疫缺陷是糖尿病和非霍奇金淋巴瘤共同的發(fā)病機(jī)制。糖尿病可以降低免疫功能，削弱免疫監(jiān)視，容易誘發(fā)惡性淋巴瘤，是淋巴瘤的危險(xiǎn)因素之一。2項(xiàng)薈萃分析均證實(shí)糖尿病與非霍奇金淋巴瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［10-11］。Chao等［10］研究得出，糖尿病可使非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高1.28倍（95%CI：1.07～1.53）。亞組分析中，女性糖尿病患者發(fā)生非霍奇金淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)（RR：1.60；95%CI：1.15～2.22）明顯高于男性（RR：1.15；95%CI：0.84～1.59）。相關(guān)性的研究結(jié)果有顯著的地區(qū)差異性，在歐洲（RR：l.23；95%CI：0.99～1.52）和亞洲（RR 1.74；95%CI：1.31～2.33）糖尿病和非霍奇金淋巴瘤有顯著相關(guān)性，而在北美地區(qū)這種關(guān)聯(lián)較弱（RR：1.11；95%CI：0.82～1.50）。Mitri等［11］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的總體風(fēng)險(xiǎn)為1.19（95%CI：1.04～1.35）.而就糖尿病類型而言，1型糖尿病患者（年齡小于30歲）發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)為非糖尿病患者的1.27倍（95%CI：0.82～1.99），各研究之間沒(méi)有異質(zhì)性（P＞0.10）；而2型糖尿病患者（年齡大于30歲）的發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)為1.32倍（95%CI：0.93～1.86），但各研究之間存在異質(zhì)性（P=0.04）。就性別而言，女性糖尿病患者發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)（RR：l.38；95%CI：1.06～1.80）高于男性（RR：0.98；95%CI：0.79～1.22）?？傊?，多項(xiàng)研究分析均顯示，糖尿病在一定程度上使非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.6 糖尿病與前列腺癌 目前，流行病學(xué)研究關(guān)于糖尿病與前列腺癌的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。迄今為止，2篇薈萃分析均提示糖尿病與前列腺癌之間存在相反關(guān)系。Bonovas等［12］分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者患前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者降低9%（RR：0.91；95%CI：0.86～0.96）。Kasper等［13］在2006年通過(guò)搜索Embase和Medline（從1971年至2005年）納入19篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)糖尿病與前列腺癌存在負(fù)相關(guān)（RR：0.84；95%CI：0.76～0.93）。

1.7 糖尿病與結(jié)直腸癌 糖尿病與結(jié)直腸癌關(guān)系密切，存在共同危險(xiǎn)因素，如肥胖、高熱量飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)等。Larsson等［14］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病和結(jié)直腸癌存在一定的相關(guān)性（RR：1.30；95%CI：1.20～1.4），同時(shí)在男性和女性之間無(wú)明顯差異（女性 RR：1.33，95%CI：1.23～1.44；男性 RR：1.29，95%CI：1.15～1.44）。邵琦等［15］研究了90 869例患者后分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)生率較對(duì)照組高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：1.43；95%CI：1.29～1.60）。同樣，對(duì)于男性和女性糖尿病患者，其結(jié)直腸癌危險(xiǎn)性均較對(duì)照組高。

1.8 糖尿病與膀胱癌 Larsson等［16］研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（RR：1.24；95%CI：1.08～1.42）。這些研究之間存在顯著的異質(zhì)性（P＜0.000 1）。MacKenzie等［17］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比值比OR為2.2（95%CI：1.3～3.8），同時(shí)在糖尿病病史較長(zhǎng)（病史大于16年，OR：3.6；95%CI：1.1～11.2）和口服降糖藥（OR：3.3；95%CI：1.5～7.1）的患者中這種風(fēng)險(xiǎn)更強(qiáng)。研究結(jié)果均表明，糖尿病患者膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.9 糖尿病與腎癌 在近幾年內(nèi)腎癌發(fā)生率不斷增加，已知肥胖、吸煙、高血壓與其關(guān)系密切。有研究對(duì)糖尿病與腎癌發(fā)生關(guān)系進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示糖尿病患者腎癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.42倍（95%CI：1.06～1.91），各研究之間存在一定異質(zhì)性（P＜0.01）。就性別而言，相對(duì)于男性（RR：1.26；95%CI：1.06～1.49），女性患者發(fā)生腎癌風(fēng)險(xiǎn)更高（RR：1.70；95%CI：1.47～1.97）［18］。

2 糖尿病增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制

2.1 高血糖 葡萄糖是腫瘤細(xì)胞的惟一能量來(lái)源，可為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供能量，因此，高血糖狀態(tài)可作為營(yíng)養(yǎng)基而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［19］。先有糖尿病，后發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，可能與長(zhǎng)期高血糖對(duì)正常器官的慢性刺激有關(guān)。此外，長(zhǎng)期的血糖增高可以導(dǎo)致細(xì)胞有氧代謝障礙，無(wú)氧酵解增加，通過(guò)糖酵解的增強(qiáng)，正常細(xì)胞可通過(guò)適應(yīng)這種高血糖狀態(tài)而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化變?yōu)槟[瘤細(xì)胞［20］。

2.2 高胰島素血癥 胰島素抵抗與高胰島素血癥是2型糖尿病患者的主要病理生理改變。胰島素抵抗是指胰島素在促進(jìn)葡萄糖攝取和利用方面的效能下降，導(dǎo)致代償性高胰島素血癥。胰島素是人和動(dòng)物體內(nèi)一種主要的合成代謝激素，與惡性腫瘤關(guān)系極為密切。胰島素影響細(xì)胞代謝和生長(zhǎng)，并調(diào)節(jié)糖類、氨基酸和脂肪的代謝。高水平胰島素使胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)過(guò)度激活，抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）的合成，使得IGFBP減少，從而提高IGF的生物活性。IGF-l受體和胰島素受體約有80%的同源性，而前者是惡性腫瘤的重要促發(fā)因子［21］。同時(shí)，胰島素的促有絲分裂作用在腫瘤細(xì)胞中會(huì)增強(qiáng)，在促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起重要作用［22］。胰島素作為IGF的刺激物，影響mTOR信號(hào)通路的激活，而mTOR將能量、營(yíng)養(yǎng)代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂聯(lián)系在一起，因而在糖尿病和癌癥的發(fā)生、發(fā)展起著紐帶作用［23］。

2.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂素，作用于體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，誘導(dǎo)血管形成，是目前已知的作用最強(qiáng)的促血管生成因子，與多種腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)［24］。同時(shí)VEGF可以增加血管的通透性，尤其是微小血管的通透性，引起血漿蛋白滲漏到細(xì)胞外基質(zhì)，在細(xì)胞外基質(zhì)中沉著，為成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷入提供條件基質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和新生毛細(xì)血管網(wǎng)的建立提供營(yíng)養(yǎng)。在腫瘤組織內(nèi)、外都可以大量分泌VEGF，目前研究認(rèn)為VEGF水平的增高對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移起著重要作用［24］。糖尿病患者高水平的胰島素及IGF均能顯著增加細(xì)胞VEGF的分泌，利于腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2.4 性激素水平異常 高胰島素血癥可降低肝臟合成蛋白的能力，血循環(huán)中的性激素結(jié)合蛋白水平下降，從而導(dǎo)致機(jī)體有生物活性的雌激素水平升高，是乳腺癌的致病因素之一［25-26］。此外，子宮內(nèi)膜是雌激素的靶器官之一，雌激素水平的升高可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生而發(fā)生癌變［27］。

綜上所述，在預(yù)防惡性腫瘤方面，對(duì)糖尿病的預(yù)防和控制可能非常重要，減少和控制糖尿病的發(fā)生將有益于降低惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率增加的機(jī)制，除了高血糖和高胰島素血癥2個(gè)因素之外，惡性腫瘤與糖尿病誘發(fā)因素還有諸多相關(guān)性，盡管其中一些機(jī)制目前尚不完全清楚。這些因素包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子升高、激素水平異常、遺傳因素、免疫功能紊亂、微量元素的缺失、肥胖、自主神經(jīng)病變等。

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