兒童重癥肺炎支原體肺炎診治進(jìn)展

趙 亮，劉 洋

（長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 荊州434000）

肺炎支原體 （mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童呼吸道感染的常見(jiàn)病原體之一，近年來(lái)肺炎支原體肺炎 （mycopl asma pneumoniae pneumonia，MPP）的發(fā)病率有增高趨勢(shì)，其中重癥肺炎支原體肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）的病例數(shù)亦隨之增多。對(duì)于重癥肺炎支原體肺炎的診斷，目前尚無(wú)明確定義，治療也存在爭(zhēng)議［1］。我們現(xiàn)就目前國(guó)內(nèi)外SMPP的診治研究作一綜述。

1 定 義

目前，對(duì)于SMPP的定義尚有爭(zhēng)議，但臨床上基本達(dá)成以下共識(shí)：①大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療效果欠佳 （正規(guī)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1周左右，患兒仍有發(fā)熱、咳嗽等）；②影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)高密度大葉性肺實(shí)變，并有大量胸腔積液，甚至出現(xiàn)壞死性肺炎改變或表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性間質(zhì)性肺浸潤(rùn)；③發(fā)生急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征 （ARDS）或合并肺外2個(gè)以上系統(tǒng)并發(fā)癥；④病程較長(zhǎng) （一般超過(guò)3～4周），甚至遷延不愈；⑤CRP＞40 mg／L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)同年齡組正常高限。具備上述2條或2條以上即為 SMPP［2－3］。

2 診 斷

目前SMPP診斷尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為其為MP感染的重癥肺炎，也有選取臨床持續(xù)發(fā)熱不退、呼吸道癥狀、體征及肺部影像進(jìn)行性加重作為標(biāo)準(zhǔn)［4］。

2.1 實(shí)驗(yàn)室診斷

2.1.1 MP的分離培養(yǎng) MP的分離培養(yǎng)和鑒定被認(rèn)為是MP檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。但培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng) （需要10～14d）、技術(shù)要求高、陽(yáng)性率低、無(wú)早期診斷價(jià)值，臨床上不易廣泛應(yīng)用［5］。

2.1.2 血清學(xué)抗體檢測(cè) 根據(jù)研究進(jìn)展及實(shí)用性，目前診斷MP感染的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段仍然是血清學(xué)抗體檢測(cè)［6－8］。主要是通過(guò)檢測(cè)血清MP特異性抗體滴度，尤其是測(cè)定急性期和恢復(fù)期雙份血清（間隔2周）抗體滴度變化診斷現(xiàn)癥MP感染。常用的方法有4種：顆粒凝集試驗(yàn)、間接免疫熒光試驗(yàn)、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn) （CFT）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) （ELISA）。其中因ELISA法特異性強(qiáng)、敏感性高且快速經(jīng)濟(jì)，是目前一種實(shí)用而可靠的臨床診斷MP感染的血清學(xué)檢測(cè)方法。

目前臨床上應(yīng)用最廣泛的MP特異性抗體是Ig M、Ig G、Ig A。如檢測(cè)到MP－Ig M、Ig G、Ig A持續(xù)高滴度；恢復(fù)期較急性期抗體滴度上升4倍及4倍以上或下降至原來(lái)的1／4或抗體滴度持續(xù)＞1∶160，加上MP分離陽(yáng)性者可明確MP感染。MP－Ig M較早出現(xiàn)，它在感染后第7～10天產(chǎn)生，第3～4周達(dá)高峰后逐漸下降，一般在2～4個(gè)月左右消失。MP－Ig A出現(xiàn)較Ig M稍晚，但特異性強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，同時(shí)測(cè)定MPIg M、Ig A可起到一定的互補(bǔ)作用，可提高M(jìn)P感染的早期診斷價(jià)值。MP－Ig G在Ig M產(chǎn)生后出現(xiàn)，1個(gè)月左右達(dá)高峰，持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，因此MP－Ig G抗體陽(yáng)性可用于回顧性診斷和流行病學(xué)調(diào)查。為了克服了MP抗體高峰出現(xiàn)時(shí)間早晚不一，單份血清抗體檢測(cè)可能漏診的問(wèn)題，臨床采用雙份血清定量檢測(cè)MP抗體。這種方法更為敏感，精確性、特異性高，在臨床上具有較高的實(shí)用價(jià)值。此方法不足之處有：臨床上很難取得患兒雙份血清；疾病早期及免疫力低下患兒可呈假陰性；感染后高滴度抗體可維持?jǐn)?shù)月，難以判斷是現(xiàn)癥感染還是既往感染。

2.1.3 PCR檢測(cè) PCR主要檢測(cè)MP特異性序列、p1基因、16S－RNA、ATP酶操縱因子以及延伸因子基因等［9］。其中PCR又分為：套式PCR、毛細(xì)血管PCR、半套式16Sr DNA PCR、熒光實(shí)時(shí)PCR、多重PCR等。Oto mo等［10］比較了痰熒光實(shí)時(shí)PCR－DNA檢測(cè)與血清間接顆粒凝集試驗(yàn)的診斷價(jià)值，以抗體滴度高于1∶640或雙份血清抗體滴度升高4倍以上作為MP感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，PCR方法敏感性78.6%，特異性75.9%，而血清學(xué)抗體檢測(cè)方法敏感性79.2%，特異性75.2%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，很多年幼或免疫功能低下患兒，PCR陽(yáng)性而血清學(xué)抗體陰性；1歲以內(nèi)MP感染者血清抗體滴度明顯低于5歲以上患兒；PCR陽(yáng)性的患兒咳嗽時(shí)間明顯短于依據(jù)血清學(xué)診斷而PCR陰性的患兒。因而認(rèn)為PCR方法更適用于年幼和免疫功能低下患兒的MP感染早期診斷。其不足之處在于實(shí)驗(yàn)技術(shù)及設(shè)備要求較高、花費(fèi)較高、陽(yáng)性率易受外界因素的影響，如入院前抗生素的使用、標(biāo)本的合理采集、處理、保存等。

2.1.4 血清CRP、ESR水平 有研究指出SMPP患兒血清CRP、ESR水平明顯高于輕癥組 （P＜0.01），其中CRP可超過(guò)正常的10～100倍，治療1周左右后仍可高達(dá)80～100 mg／L；ESR可超過(guò)正常的數(shù)倍至10余倍，認(rèn)為CRP、ESR顯著升高且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的肺炎患者應(yīng)考慮SMPP可能［11］。

2.2 影像學(xué)診斷

MPP胸部X線片上常無(wú)特征性改變。據(jù)其胸部X線片表現(xiàn)，可劃分為肺紋理增強(qiáng)型、小葉型、大葉型、局灶型、多灶型和胸膜炎型。其中，肺紋理增強(qiáng)型占首位，表現(xiàn)為肺紋理局限性或彌漫性增多、模糊，伴或不伴有肺門影增大或增濃。小葉型次之，兩肺下部好發(fā)，為肺小葉滲出性實(shí)變所致，胸部X線片上呈雙肺下部一側(cè)或兩側(cè)沿肺紋理分布的斑片狀或點(diǎn)狀模糊影。而SMPP患者胸片多為大葉性肺炎改變，為一側(cè)肺大葉實(shí)變影或呈間質(zhì)性肺炎改變，可見(jiàn)肺不張、肺炎、胸腔積液并存，多表現(xiàn)為單側(cè)病變［12］。MPP胸部CT影像上可見(jiàn)到磨玻璃密度陰影、結(jié)節(jié)狀或小斑片狀氣腔實(shí)變影、縱膈淋巴結(jié)增大、支氣管血管束增粗、樹(shù)芽征、大片狀實(shí)變影伴支氣管氣像、胸腔積液。其中磨玻璃密度陰影、支氣管血管束增粗為MPP的常見(jiàn)表現(xiàn)；結(jié)節(jié)狀或小斑片狀氣腔實(shí)變影為本病最特征性表現(xiàn)［13－14］。Kim等［15］報(bào)道MPP 1～2年后，肺部高分辨CT可以發(fā)現(xiàn)34%患兒在MP肺炎部位有息肉或纖維結(jié)節(jié)形成等后遺表現(xiàn)。

2.3 纖維支氣管鏡檢查

纖支鏡下可見(jiàn)病變處支氣管粘膜充血水腫，伴有粘分泌物附著 （量多少不等），甚至部分支氣管通氣不暢、管壁粘膜小結(jié)節(jié)樣突起、管腔開(kāi)口狹窄。纖維支氣管鏡也可作為診斷MP感染的手段之一［16］。

2.4 臨床表現(xiàn)

SMPP肺炎的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀和肺外癥狀。

2.4.1 呼吸系統(tǒng)癥狀 早期主要表現(xiàn)為呼吸改變，如呼吸增快、氣喘、發(fā)吭、點(diǎn)頭樣呼吸等。病程中伴頻繁干咳、發(fā)熱、發(fā)紺、精神差。以后均轉(zhuǎn)為陣發(fā)性濕咳，劇咳時(shí)有嘔吐，伴喘憋，尤以夜間晨起時(shí)為甚。病程中伴明顯鼻扇、口唇紫紺、點(diǎn)頭呼吸及吸氣性三凹癥［17］。

2.4.2 肺外癥狀 重癥MPP大多伴有肺外癥狀。主要包括：①腹脹、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀；②煩躁不安、精神萎靡、易激惹、震顫、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；③心率增快、心律不齊、心音低鈍、肝脾增大，心肌酶譜檢查AST、CK－MB、LDH－1有輕度增高，心電圖部分表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過(guò)速、心律不齊及ST－T改變等心血管系統(tǒng)癥狀；④蛋白尿、血尿、BUN增高等腎臟受損表現(xiàn)；⑤粒細(xì)胞減少、血小板低于正常值，不伴肝脾、表淺淋巴結(jié)腫大等血液系統(tǒng)癥狀；⑥不同形態(tài)皮疹等皮膚受損表現(xiàn)；⑦腓腸肌酸痛等骨骼及肌肉系統(tǒng)癥狀；⑧肝功能損害、胸腔積液、血尿等多系統(tǒng)功能損害癥狀［18－19］。

3 治 療

3.1 一般治療

對(duì)于SMPP應(yīng)加強(qiáng)一般對(duì)癥支持治療。包括吸氧，呼吸道管理，有氧霧化，微波治療，營(yíng)養(yǎng)心肌，強(qiáng)心，利尿，糾正酸堿紊亂及中藥輔助治療。

3.2 MP的病原學(xué)治療

目前治療MP感染的藥物主要以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和新合成的奎諾酮類藥物為主。大環(huán)內(nèi)酯類臨床兒科常用的為紅霉素、阿奇霉素；奎諾酮類藥物因動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸滓疖浌菗p害所以在兒童中慎用。臨床上在選用抗生素時(shí)要考慮其發(fā)病原因、機(jī)制和肺炎支原體血癥的存在。對(duì)于肺炎支原體血癥患兒使用紅霉素的有效血液濃度明顯高于使用阿奇霉素，所以紅霉素療效優(yōu)于阿奇霉素，因此在肺炎支原體血癥時(shí)選用紅霉素的理由更為充分。還需注意的是，MP感染后的治療不能僅憑血清抗體檢測(cè)陰性或陽(yáng)性來(lái)決定是否用藥，由于MP抗體在感染后的多個(gè)時(shí)相存在，因此治療的起點(diǎn)應(yīng)該是血清學(xué)抗體檢測(cè)滴度≥1∶160［20］。

由于SMPP一般病情重，單用抗生素治療常效果不佳，且容易導(dǎo)致MP耐藥，可聯(lián)合應(yīng)用抗生素。MP對(duì)影響DNA、RNA或蛋白質(zhì)合成或細(xì)胞膜完整性的抗生素均敏感。有報(bào)導(dǎo)認(rèn)為利福平聯(lián)合應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的效果較佳［21］。同時(shí)新藥的研發(fā)對(duì)治療SMPP也有巨大意義。新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有強(qiáng)大的抗菌活性和優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，其代表藥有泰利霉素和目前處于臨床試驗(yàn)中的賽紅霉素，它的出現(xiàn)為該類藥物的研究樹(shù)立了新的里程碑［22］。

3.3 激素治療

有研究顯示［23－24］MP能顯著誘導(dǎo)A549細(xì)胞分泌TNF－α，其產(chǎn)生水平與MP刺激時(shí)間具有依賴性 （r＝0.821，P＜0.01），當(dāng)加入0.015%的甲強(qiáng)龍 （MPL）后，能明顯抑制A549細(xì)胞分泌TNF－α （P＜.01），且隨著MP感染復(fù)制數(shù)的增加，MPL的抑制作用降低。糖皮質(zhì)激素 （GCS）可抑制MP誘導(dǎo)的A549細(xì)胞TNF－α的分泌，提示在MPP時(shí)，根據(jù)TNF－α的含量變化，適當(dāng)應(yīng)用合理劑量的GCS可減輕炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。同時(shí)，Besnard等［25］研究發(fā)現(xiàn)維生素A能通過(guò)維持黏膜的完整性和調(diào)節(jié)Th細(xì)胞的極化模式來(lái)發(fā)揮抗炎癥作用，并指出維生素A的衍生物維甲酸可以保護(hù)肺上皮細(xì)胞免受TNF－α的影響，阻斷肺部炎癥的發(fā)生。當(dāng)前臨床對(duì)糖皮質(zhì)激素治療SMPP已幾無(wú)爭(zhēng)議，但對(duì)其療效性和安全性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。對(duì)其適應(yīng)證、療程及近遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證，尤其是多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。有研究顯示在應(yīng)用強(qiáng)力抗生素的基礎(chǔ)上加用腎上腺糖皮質(zhì)激素霧化吸入對(duì)于重癥支原體肺炎的治療效果肯定［26］。臨床經(jīng)驗(yàn)提示對(duì)于SMPP早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)縮短治療療程和減少后遺癥。

3.4 靜脈丙種球蛋白療法

丙種球蛋白有增強(qiáng)機(jī)體自身免疫力、減輕炎癥反應(yīng)作用。2008年，Attilakos等［27］應(yīng)用靜脈注射丙種球蛋白治療1例7歲患支原體腦病的女孩取得明顯療效。

3.5 血漿置換

有資料表明對(duì)于重癥MPP患兒采用血漿置換可使病情恢復(fù)。趙淑琴等［28］報(bào)道，用血漿置換療法成功治愈1例MP感染的吉蘭－巴雷綜合征患兒。

3.6 纖維支氣管鏡肺泡灌洗

SMPP可因炎性分泌物阻塞而合并肺不張，對(duì)于經(jīng)過(guò)抗生素、霧化、翻身排背、激素等治療后，肺不張持續(xù)的患者，目前主張?jiān)缙谛欣w維支氣管鏡灌洗，能夠明顯地改善預(yù)后。但由于纖維支氣管鏡的技術(shù)條件要求高，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，費(fèi)用相對(duì)較高，制約了它在兒童SMPP的應(yīng)用［16］。

MP感染不僅可出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部病變，尚可發(fā)生全身各系統(tǒng)病變的重癥表現(xiàn)。對(duì)于SMPP目前存在誤診和治療較保守問(wèn)題，為避免之，首先應(yīng)提高對(duì)SMPP的認(rèn)識(shí)，并及時(shí)尋找診斷證據(jù)。隨著對(duì)MPP病原學(xué)和發(fā)病機(jī)制研究的深入，結(jié)合現(xiàn)有的血清學(xué)診斷指標(biāo)、影像學(xué)技術(shù)及臨床表現(xiàn)，不難對(duì)SMPP做出診斷。但是對(duì)于MP治療藥物的有效性和安全性區(qū)間較小，耐藥性的增加，應(yīng)進(jìn)行更為深入系統(tǒng)的研究，致力于新藥的研發(fā)。同時(shí)，研制一種安全有效的疫苗用于保護(hù)性免疫，尤其對(duì)于高危人群的病原學(xué)防治更有意義。

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