廣州管圓線蟲感染人體致腦損傷的機(jī)制分析

周燕蓉，張仁剛，吳忠道

(1.川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院寄生蟲學(xué)教研室，四川 南充 6371001;2.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院寄生蟲學(xué)教研室，廣東 廣州510080;3.熱帶病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510080)

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廣州管圓線蟲成蟲寄生于嚙齒類動物的肺動脈血管中，它的幼蟲可入侵人體并停留在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成嗜酸性粒細(xì)胞腦炎甚至其他后遺癥，是一種嚴(yán)重的人獸共患病，該病主要流行于熱帶和亞熱帶地區(qū)［1－2］。廣州管圓線蟲三期幼蟲侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，破壞腦組織，引起嗜酸性粒細(xì)胞增多性腦膜炎或腦膜腦炎，病變可在大腦、小腦、腦干、脊髓等處，腦脊液中嗜酸性粒細(xì)胞增高明顯(超過10%)［3］，故稱為嗜酸性粒細(xì)胞增多性腦膜腦炎(EM)，簡稱為“酸腦”。廣州管圓線蟲感染人體后主要的臨床表現(xiàn)為低到中度發(fā)熱和急性劇烈的前額及雙顳部的脹痛，進(jìn)行性加重，嚴(yán)重時出現(xiàn)認(rèn)知障礙、精神錯亂、嗜睡、昏迷甚至死亡［4－6］。近年來，隨著人們飲食生活習(xí)慣的改變，誤食生的或未煮熟的感染廣州管圓線蟲的淡水螺類如福壽螺、褐云瑪瑙螺等中間宿主后，該病作為食源性寄生蟲病嚴(yán)重危害到人民的生活和健康，越來越引起人們的重視。在1997 年至2003 年之間，北京、廣州、福州及溫州等地相繼出現(xiàn)廣州管圓線蟲病的暴發(fā)流行，引起我國衛(wèi)生部的高度重視，故在2003 年衛(wèi)生部將其列為新發(fā)傳染病［7］;WHO公布的21 世紀(jì)新出現(xiàn)的全球威脅性傳染病中就包括廣州管圓線蟲?。?］。

廣州管圓線蟲病完整的發(fā)病機(jī)制目前仍沒有闡明，研究多集中在急性期，主要是發(fā)現(xiàn)了一些損傷因子，這些損傷因子出現(xiàn)的機(jī)制，是蟲體的何種成分產(chǎn)生了或誘導(dǎo)產(chǎn)生了這些損傷因子仍不確定。因此，對該病動態(tài)的損傷機(jī)制進(jìn)一步了解，有助于為該病的診斷和防治提供更好的依據(jù)［9］。目前許多學(xué)者對廣州管圓線蟲感染后出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)病變進(jìn)行了較為深入的研究。

1 腦細(xì)胞損傷與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的信號通路的關(guān)系

人因生食或半生食中間宿主螺類或轉(zhuǎn)續(xù)宿主而感染廣州管圓線蟲，人是它的非適宜宿主，一般不會在人體發(fā)育為成蟲，而是以第三期幼蟲形式滯留于人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，引起嗜酸性粒細(xì)胞增多性腦膜腦炎或腦膜炎。研究發(fā)現(xiàn)，廣州管圓線蟲感染的小鼠后腦切片中，感染后第6 天，組織反應(yīng)不很明顯;感染15 d 后，可見腦實(shí)質(zhì)少量出血;感染第30天后幼蟲與周圍組織有清楚的間隙，有的幼蟲附近腦細(xì)胞受壓變扁，粒細(xì)胞浸潤不明顯，腦膜充血、出血明顯;感染第48 天后死亡的小鼠，可觀察到大腦腦膜、腦實(shí)質(zhì)及小腦等部位大量出血，同時也觀察到蟲體附近腦細(xì)胞受壓變扁，粒細(xì)胞浸潤不明顯［10］。腦細(xì)胞的損傷可能由細(xì)胞因子誘導(dǎo)JAK/STAT1 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)，或者氧化作用活化MEKK1/JNK 通路，或者IAP 表達(dá)激活NF －KB 導(dǎo)致［11］，損傷的小鼠腦細(xì)胞誘導(dǎo)性一氧化氮合酶明顯增高［12］，也說明有NF-KB 的活化，通常一氧化氮被視為一種信使，對蟲體也有一定的作用，阻斷這些通路是否能減輕腦細(xì)胞的損傷有待進(jìn)一步探討。

2 IL-4、IL-5 與嗜酸性粒細(xì)胞增高參與炎癥反應(yīng)的關(guān)系

在幼蟲感染小鼠腦脊液中的嗜酸性粒細(xì)胞比血清及腹腔中的嗜酸性粒細(xì)胞抗凋亡的能力更強(qiáng)［13］，因而其作用可能更持久。嗜酸性粒細(xì)胞的增高，一方面是嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子作用的結(jié)果，另一方面IL-5 在嗜酸性粒細(xì)胞增高、IgE 的產(chǎn)生及慢性炎癥過程中也發(fā)揮了重要作用。IgE 主要與I 型超敏反應(yīng)有關(guān)。IL-5 早期即明顯升高［14］，同時IL-4 也增高，而Thl 型細(xì)胞因子如IFN-γ 等的產(chǎn)生受到抑制。IL-4、IL-5 主要來自于淋巴系統(tǒng)中的Th2，腦源性的細(xì)胞因子發(fā)現(xiàn)較少。有報道稱可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)在廣州管圓線蟲病患者腦脊液中增高(高于血清)［15］，ICAM 是一種黏附分子，其作用主要是介導(dǎo)免疫細(xì)胞間的相互作用和參與炎癥反應(yīng)，sICAM 的增高可能是對嗜酸性粒細(xì)胞增高的一種負(fù)反饋反應(yīng)，不過值得注意的是在血吸蟲的感染中sICAM 的增高程度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［16］。

3 半胱氨酸蛋白酶抑制劑與炎癥發(fā)生導(dǎo)致腦損傷的關(guān)系

半胱氨酸蛋白酶( Caspase) 抑制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和病變時可以抑制神經(jīng)元的死亡［17］。半胱氨酸蛋白酶抑制劑(cystatin) 對于其寄生宿主免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)起重要作用，可切割抑制特異的T 細(xì)胞增殖;通過上調(diào)宿主IL-10 表達(dá)，抑制Thl 型細(xì)胞因子合成及細(xì)胞增殖分化，引起宿主T 細(xì)胞從具有免疫保護(hù)的Thl 型免疫應(yīng)答向無保護(hù)性的Th2 型免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)變;并且上調(diào)IFN-γ 活化的巨噬細(xì)胞釋放一氧化氮，而NO 對寄生蟲有細(xì)胞毒作用［18－21］。He等［22］對廣州管圓線蟲L4 期幼蟲cDNA 文庫進(jìn)行測序分析，從中鑒定到半胱氨酸蛋白酶抑制劑的cDNA 序列，其重組蛋白可以與廣州管圓線蟲病患者血清發(fā)生反應(yīng)。免疫小鼠后可以誘導(dǎo)機(jī)體引起抗體應(yīng)答，產(chǎn)生部分保護(hù)性免疫力。潘智華等［23］將cystatin 基因克隆并高效表達(dá)重組融合蛋白并用其免疫小鼠，然后用廣州管圓線蟲第3 期幼蟲攻擊感染小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)融合蛋白免疫組有顯著的減蟲效果(P ＜0.01)，且能誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生較高的IgG 抗體水平。同時各組實(shí)驗(yàn)小鼠的腦組織HE 染色切片結(jié)果也表明，具有cystatin 基因的融合蛋白組較GST 免疫組及未免疫對照組有著更強(qiáng)的免疫保護(hù)性。本實(shí)驗(yàn)似乎表明廣州管圓線蟲的cystatin 可以誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生保護(hù)型免疫力，對小鼠有免疫保護(hù)作用，該免疫保護(hù)作用表現(xiàn)為小鼠可以部分的抵御廣州管圓線蟲第3 期幼蟲的攻擊。該實(shí)驗(yàn)提示cystatin 可以作為免疫調(diào)節(jié)劑在抗寄生蟲感染中具有較好的應(yīng)用前景。廣州管圓線蟲Cystatin 重組蛋白具有對組織蛋白酶B 的抑制活性，而且能夠顯著上調(diào)INF-γ 激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO 的水平。廣州管圓線Cystatin重組蛋白可以與廣州管圓線蟲感染小鼠血清反應(yīng)，但與大鼠血清不反應(yīng)［24］。但是人們發(fā)現(xiàn)機(jī)體感染廣州管圓線蟲后產(chǎn)生的免疫力是不牢固和持久的，有再次感染的報道［25］，所以使用cystatin 作為上調(diào)NO 對廣州管圓線蟲的細(xì)胞毒作用也是不可靠的。

4 小膠質(zhì)細(xì)胞活化后與炎癥產(chǎn)生導(dǎo)致腦損傷的密切關(guān)系

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)的炎癥反應(yīng)是機(jī)體針對各種病原刺激產(chǎn)生的重要自我防御反應(yīng)，但是也可能造成自身的損傷。在急性感染的早期，炎癥可以通過破壞病原體、移除碎片和促進(jìn)組織修復(fù)保護(hù)自身組織;而在慢性炎癥期卻可以造成宿主細(xì)胞組織的損傷［26］。目前對廣州管圓線蟲感染后小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活造成神經(jīng)損傷的研究較多。膠質(zhì)細(xì)胞最早是由Rio-Hortega 于1932 年所描述的腦內(nèi)一群形態(tài)學(xué)上不同于神經(jīng)元和其他膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞，約占腦組織細(xì)胞的12%［27］。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的固有免疫細(xì)胞，即神經(jīng)組織中的巨噬細(xì)胞［28－30］。臨床和基礎(chǔ)研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的炎癥反應(yīng)，主要是由小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞組成［31］。而感染廣州管圓線蟲病患者神經(jīng)細(xì)胞中，首先被過度激活的就是小膠質(zhì)細(xì)胞。在損傷的病理情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞被活化而具有雙重作用:一方面作為一種巨噬細(xì)胞而具有神經(jīng)保護(hù)作用;另一方面，它可以產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，如TNF-a、NO、氧自由基等加劇腦組織炎性損傷［32］。

小膠質(zhì)細(xì)胞的活性對宿主細(xì)胞來說是必需的，代表了腦內(nèi)防御病原微生物和腦組織損傷的第一道防線［33］，最重要的功能是修復(fù)和清理細(xì)胞碎片［34］。當(dāng)廣州管圓線蟲3 期幼蟲侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)械損傷腦組織后，小膠質(zhì)細(xì)胞遷移到損傷的部位，并且開始增殖、吞噬轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生促炎癥因子如TNF-a、INFγ、IL-4 等，以及釋放短效細(xì)胞毒性介質(zhì)一氧化氮和活性氧［35］。同樣，小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)性過度激活和大量炎性因子的釋放及氧化應(yīng)激會對神經(jīng)細(xì)胞造成損壞，導(dǎo)致廣州管圓線蟲病慢性或者急性的神經(jīng)系統(tǒng)病理改變，致病情加重［36－37］。小膠質(zhì)細(xì)胞激活時所釋放的大量NO 是造成神經(jīng)細(xì)胞損傷的重要炎性效應(yīng)分子［38］。當(dāng)感染廣州管圓線蟲后巨噬細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞被免疫或炎癥刺激激活時，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)被誘導(dǎo)合成，以L －精氨酸為底物合成NO，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞、抵抗細(xì)菌、真菌及寄生蟲等感染的作用［39－40］。在感染因素如LPS 等的刺激下，小膠質(zhì)細(xì)胞被迅速激活?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)蛋白酶的激活，釋放各種促炎性細(xì)胞因子，并生成大量活性氧和活性氮，尤其是iNOS。目前也有認(rèn)為廣州管圓線蟲患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，腦中反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞過度表達(dá)iNOS，是造成神經(jīng)元損傷的重要原因［41－43］。iNOS 一旦被大量表達(dá)，其活性便可持續(xù)相當(dāng)長時間，從而大量、持續(xù)產(chǎn)生NO 介導(dǎo)廣泛的毒性作用，而iNOS 過表達(dá)會引起大量的和長時間的NO 釋放。Rogove 等［44］的研究進(jìn)一步表明，小膠質(zhì)細(xì)胞在觸發(fā)神經(jīng)變性中起關(guān)鍵作用，它在神經(jīng)系統(tǒng)受到外來損傷后所釋放的組織型纖溶酶原激活物tPA 具有神經(jīng)毒性，可誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡。故進(jìn)一步證實(shí)感染廣州管圓線蟲后，神經(jīng)系統(tǒng)的外來損傷刺激小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，從而導(dǎo)致神經(jīng)元的受損甚至死亡。

廣州管圓線蟲感染致腦損傷的機(jī)制復(fù)雜，是多種致病因素共同作用的結(jié)果。通過分析，下一步我們將對研究發(fā)現(xiàn)的致病因子，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)論證，尋求有效藥物抑制蟲體抗原激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量NO以及IL-4、IL-5、TNF-a、IFN-γ 等炎性因子，避免其造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷，從而起到對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)，對于臨床治療和預(yù)防廣州管圓線蟲病具有重要指導(dǎo)意義。

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