心肌肥大信號轉(zhuǎn)導通路研究進展

李勇勝綜述，曾和松審校

（1.湖北省荊門市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 448000；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北武漢430022）

心肌肥大是心肌細胞從成熟的“收縮狀態(tài)”向“胚胎型合成狀態(tài)”轉(zhuǎn)化的一種現(xiàn)象，是高血壓、冠心病、心肌病等多種心血管疾病的一種共同的病理生理變化，是心肌對各種刺激產(chǎn)生的一種適應(yīng)性反應(yīng)，其主要病理改變是心肌細胞表型變化，體積增大，心肌細胞蛋白合成增加，心肌細胞內(nèi)收縮蛋白類型發(fā)生改變，同時伴有或不伴間質(zhì)細胞增殖。心肌肥大是許多重大心血管事件的獨立危險因素，如缺血性心臟病、心律失常和心源性猝死。因此，弄清楚心肌肥大的內(nèi)在機制就顯得尤為重要。目前心肌肥大機制尚未完全闡明，主要與一些刺激因素激活細胞信號通路有關(guān)。

1 心肌肥大的刺激因素

1.1 機械刺激 有研究顯示機械牽張是心肌肥大最重要的誘發(fā)因素，壓力和／或容量超負荷均可增加心肌細胞體積及改變膠原蛋白基質(zhì)成分，在心肌細胞中觸發(fā)一系列的肥大反應(yīng)從而引起心肌肥大。壓力或容量負荷增加可激活L-型Ca2＋通道、Na＋通道，導致心肌細胞內(nèi)外離子濃度發(fā)生變化，進一步激活促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）引起心肌肥大；亦可通過激活整合素受體引起心肌肥大。

1.2 化學刺激 去甲腎上腺素（NE）持續(xù)刺激，可引起心肌細胞體積增大、心肌張維化加重。胰島素可以通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）途徑的激活、增加血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體2（AT2）mRNA表達及激活交感系統(tǒng)誘導心肌肥大。另外，內(nèi)皮素及睪酮亦可促使大鼠心肌細胞肥大［1-2］。

1.3 其他 心肌細胞中活性氧（ROS）增加可激活心肌肥厚的信號轉(zhuǎn)導途徑；炎性反應(yīng)可以產(chǎn)生一些細胞因子和生長因子，促進心肌肥大。

2 心肌肥大的信號通路

2.1 MAPK信號途徑 MAPK信號途徑是蛋白激酶耦聯(lián)受體介導的信號轉(zhuǎn)導途徑中最復雜的途徑，MAPK家族分為ERK c-Jun氨基末端激酶、JNK及p38激酶3個亞家族，它們在活性形式上及底物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上有共同的特征，主要通過三級激酶級聯(lián)形式及“應(yīng)激-激活”形式傳遞信號。

2.1.1 ERK為經(jīng)典的 MAPK途徑，通常與促進細胞生長增殖及抑制細胞凋亡有關(guān)。雖然在培養(yǎng)的心肌細胞中激活ERK對細胞的促肥大作用報道不一，但眾多研究證實ERK參與了一些化學刺激導致心肌肥大的過程。研究表明，睪酮可顯著促進體外培養(yǎng)的新生大鼠心肌細胞肥大，同時心肌細胞內(nèi)的ERK蛋白表達量顯著增加［2］，雄激素受體拮抗劑（AR）可逆轉(zhuǎn)心肌細胞ERK蛋白表達的增加，說明ERK通路參與雄激素誘導心肌細胞肥大。Chung等［3］通過對孕鼠研究顯示，ERK途徑參與了懷孕介導的心肌肥大。

2.1.2 JNK與p38均為“應(yīng)激-激活”MAPK途徑，常與促進細胞凋亡有關(guān)。JNK又稱應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK），在哺乳動物中由JNK1、JNK2及JNK3等組成。研究表明，利用腺病毒介導的基因轉(zhuǎn)染技術(shù)阻斷心肌細胞內(nèi)壓力超負荷引起的JNK激活，可以減輕心肌肥厚，減少心房利鈉肽基因表達。Xiao等［4］通過基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)，壓力超負荷通過激活ERK和JNK途徑誘導心肌細胞肥大。有作者利用選擇性基因敲除的方法發(fā)現(xiàn)，持續(xù)激活或抑制JNK信號通路都具有體內(nèi)心肌細胞保護作用。這些結(jié)果說明，JNK途徑以機械應(yīng)激誘導的心肌肥大反應(yīng)中起重要作用，而其機制復雜。

2.1.3 p38家屬包括p38α、p38β、p38β2、p38γ、p38δ，分布在不同的細胞中，在心肌組織中主要存在α和β兩種異構(gòu)體，他們能被紫外線、滲透壓、熱休克、機械牽張、缺血再灌注及細胞因子（白細胞介素-1及腫瘤壞死因子α）等激活，介導了細胞的凋亡、增殖、分化、炎性反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)。p38介導心肌肥大報道不一，早期研究顯示p38信號通路可能不促進心肌肥大形成。而近年Moey等［5］研究表明，p38MAPK參與了素瘦通誘導的心肌肥大。Rajapurohitam等［6］認為，AngⅡ及內(nèi)皮素1（ET-1）誘導心肌肥厚反應(yīng)依賴于p38MAPK激活。以上說明p38在心肌肥大中作用復雜，其機制還需進一步研究。

2.2 JAK-STAT途徑 JAK-STAT途徑為導致心肌細胞肥大的直接通路，JAK家族包括JAK1～3和TYK1 4個成員，其底物為信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT），STAT成員包括STAT1～6，STAT被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化，然后穿過核膜進入核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達。在心肌細胞中JAK1、JAK2、TYK1和6種STAT均有表達，說明JAK-STAT信號通路可能參與了多種心臟疾病的病理過程且發(fā)揮重要作用。在心肌梗死、心肌肥厚及擴張型心肌病等均有JAK-STAT通路的激活，研究發(fā)現(xiàn)抑制JAK2磷酸化可減輕壓力負荷誘導的心肌肥厚。在用心肌營養(yǎng)素-1（CT-1）誘導鼠心肌細胞肥大的試驗中，心肌細胞JAK-STAT的蛋白表達水平顯著增強，而辛伐他汀能夠逆轉(zhuǎn)CT-1誘導心肌細胞肥大效應(yīng)，同時明顯抑制心肌細胞JAK-STAT蛋白表達水平，說明CT-1通過JAKSTAT誘導心肌肥大。有研究證實，在瘦素誘導心肌肥大過程中，JAK-STAT為重要信號轉(zhuǎn)導途徑。在擴張型心肌病心力衰竭終末期，JAK-STAT呈動態(tài)變化，STAT1、STAT2及gp130磷酸化增加，JAK2磷酸化降低。在通過結(jié)扎小鼠冠狀動脈導致心肌梗死的研究中，瘦素誘導心肌肥大及凋亡的信號轉(zhuǎn)導主要是通過STAT3［7-8］。由此可以認為JAK-STAT參與心肌肥大及心力衰竭進展過程。

2.3 SMAD途徑 SMAD途徑是生長轉(zhuǎn)化因子（TGF）-β超家族成員誘導的信號轉(zhuǎn)導通路。SMADS蛋白在TGF-β信號從細胞表面受體傳導至細胞核的過程中起到關(guān)鍵性作用，且不同的SMAD介導不同的TGF-β家族成員的信號轉(zhuǎn)導。多種心肌細胞肥大模型已證實，TGF-β1能直接誘導心肌肥大，同時在AngⅡ誘導心肌細胞肥大中起重要作用。Yagi等［9］研究表明，拮抗SMAD信號通路活化能抑制心肌細胞肥大。文淵等［10］發(fā)現(xiàn)，AngⅡ刺激所致肥大心肌細胞中SMAD2表達增多，而促紅細胞生成素（EPO）能明顯逆轉(zhuǎn)心肌細胞肥大，且SMAD2表達減少。

2.4 蛋白激酶C（PKC）途徑 PKC途徑是G蛋白耦聯(lián)受體介導信號轉(zhuǎn)導途徑中重要的一種。人類細胞中PKC至少有12種亞型，不同信號轉(zhuǎn)導途徑通過激活不同亞型的PKC調(diào)節(jié)心肌肥大。Churchill等［11］認為，PKCα激活能使電壓依賴Ca2＋通道開放，促使小鼠心肌細胞肥大。體外實驗表明，PKCε在心肌肥大、心肌纖維化及心力衰竭的細胞信號轉(zhuǎn)導中起重要作用，PKCε過表達和激活可導致心肌肥大。在離體乳鼠心肌細胞實驗中，異丙腎上腺素（Iso）誘導的PKCε活化可導致心肌細胞肥大，而采用特異性抑制劑可阻斷這一作用［12］。而Roman等［13］通敲除小鼠PKCβ基因研究卻發(fā)現(xiàn)并不能阻滯心肌肥大反應(yīng)。PKC途徑誘導心肌肥大機制復雜，有待進一步闡明。

2.5 Ca2＋／鈣調(diào)蛋白（Ca2＋／CaM）依賴的蛋白激酶途徑是一條較為獨特的信號轉(zhuǎn)導通路。因為Ca2＋濃度可由不同信號引起，故此通路可與其它通路產(chǎn)生交互作用。其主要通過鈣調(diào)神經(jīng)素（CaN）及鈣調(diào)蛋白依賴激酶（CAMK）兩種機制介導心肌肥大。

2.5.1 Ca2＋／CaM／CaN 途徑是近年來研究較多的細胞信號轉(zhuǎn)導途徑之一，直接參與多種細胞外信號介導的心肌或骨骼肌細胞的肥大效應(yīng)。Su等［14］研究認為，高遷移率族蛋白1（HMGB1）可通過激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，使心房鈉尿肽（ANP）的表達增強，蛋白質(zhì)合成增加，從而誘導心肌細胞肥大。Ca2＋／CaM／CaN途徑已被證實參與多種因素（如AgⅡ、缺氧、去甲腎上腺素等）誘導心肌肥大的信號轉(zhuǎn)導過程，但Ca2＋拮抗劑對心肌肥大的逆轉(zhuǎn)效果卻不明確，具體機制尚需進一步研究。

2.5.2 Ca2＋／CAMK 途徑是另一條受 Ca2＋調(diào)節(jié)的細胞信號轉(zhuǎn)導途徑。Ca2＋／CAMK被細胞核內(nèi)通Ca2＋活化，通過激活肌細胞增強子2（MEF-2）調(diào)節(jié)肥大基因的表達。Xu等［15］對新生大鼠心肌細胞研究表明，細胞內(nèi)鈣超載導致的心肌肥厚與CAMK信號通路相關(guān)。

3 抑制心肌肥大研究進展

3.1 他汀類藥物 近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除具有降脂、抗感染、抗氧化、改善內(nèi)皮細胞功能等作用外，尚具有改善心肌肥厚的作用［16］。研究表明他汀類藥物可抑制小G蛋白Rho的信號，從而抑制ERK激活，減輕心肌肥厚。有研究發(fā)現(xiàn)心肌營養(yǎng)素-1通過JAK-STAT激活誘導心肌細胞肥大的同時，而他汀藥物通過降低JAK-STAT表達水平，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活性與肥大基因表達，從而抑制心肌細胞肥大。

3.2 微小RNA（miRNA） 目前很多研究已證實，在病理性心肌肥厚中，miRNA表達發(fā)生紊亂，并參與了心肌肥厚的發(fā)生過程［17-18］。目前研究發(fā)現(xiàn)的有 miR-1、miR-133、miR-150、miR-1181b、miR-208、m iR-23a、miR-23b、miR-24、miR-195、miR-214、miR-21、miR-129和 miR-212等。其中 miR-1、miR-133、miR-150、miR-98、miR-1181b、miR-21、miR-29、miR-208、miR-23a對心肌肥厚有抑制作用。其余miRNA對心肌肥厚有促進作用［19-22］。

3.3 其他硫氧還原蛋白（Trx 1） Trx 1是細胞內(nèi)廣泛存在的抗氧化酶，對細胞功能具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，原因之一便是抑制心肌肥大。Trx1可負反饋抑制AngⅡ誘導心肌肥大的新通路，AngⅡ既可上調(diào)Trx1，Trx1的表達可又可上調(diào)了miR-98的轉(zhuǎn)錄，而miR-98能顯著抑制心肌肥大。在實驗中同時向心肌中轉(zhuǎn)染Trx1與anti-miR-98，Trx1過表達對AngⅡ誘導心肌肥大的抑制作用被翻轉(zhuǎn)，表明miR-98途徑是Trx1抑制心肌肥大眾多通路中的一條，具有非常顯著的作用［23］。

4 小 結(jié)

心肌肥大的發(fā)生發(fā)展是一個復雜的病理生理過程，多種細胞信號轉(zhuǎn)導途徑參與其中，且各種信號途徑之間存在交互聯(lián)系，形成一個龐雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。上述各途徑在心肌肥大發(fā)生過程中是中間環(huán)節(jié)還是最后通路，是否還有沒發(fā)現(xiàn)的共同通路存在，目前尚不明確。全面深入地對各途徑進行研究，找到共同通路，從而研發(fā)相應(yīng)逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的藥物，將對臨床治療產(chǎn)生重大影響。

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