3種藥物聯(lián)合治療晚期胃癌療效及安全性評(píng)估

董陳誠(chéng)，鐘 漓，王振冉，田小林

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西桂林541001）

胃癌是中國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，位居世界高發(fā)惡性腫瘤第4位［1］，嚴(yán)重危害著人類的健康。胃癌早期癥狀不具有特異性，不易引起患者及醫(yī)生的重視，早期診斷率較低，較大部分患者在確診時(shí)已為晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)最佳時(shí)機(jī)或已無(wú)法行胃癌根治術(shù)。因此，胃癌患者晚期多采有化學(xué)治療，胃癌對(duì)化學(xué)治療相對(duì)敏感，可是迄今為止，對(duì)晚期胃癌尚無(wú)公認(rèn)的、規(guī)范的統(tǒng)一化學(xué)治療方案［2］。臨床實(shí)踐表明，晚期胃癌患者化學(xué)治療效果差，復(fù)發(fā)治療者更差［3］。因此，開發(fā)新的藥物、設(shè)計(jì)新的方案已成為國(guó)內(nèi)、外胃癌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。國(guó)外許多文獻(xiàn)報(bào)道表明，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑是治療胃腸惡性腫瘤療效較好且不良反應(yīng)輕的兩種新藥［4］，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)也有不少報(bào)道已證實(shí)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期胃癌效果顯著。而貝伐單抗作為一種分子靶向藥物，對(duì)其在晚期胃癌中的應(yīng)用效果及安全性報(bào)道少見。本文旨在通過(guò)對(duì)38例胃癌患者采用貝伐單抗與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療，以觀察其臨床療效及安全性，為臨床晚期胃癌的科學(xué)合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本科自2008年10月至2011年10月收治的38例晚期胃癌患者，其中，男22例，女16例；年齡34～65歲，平均 （54.4±13.5）歲；納入標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡下活檢及細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)檢查確診為胃癌，根據(jù)UICCI 1997年分期均為Ⅳ期；在本次研究之前無(wú)任何放身、化學(xué)治療；Kamofsky評(píng)分大于80分，預(yù)計(jì)生存期不低于5個(gè)月；無(wú)腫瘤相關(guān)的出血病史，且血常規(guī)檢查顯示，血紅蛋白大于100g／L；無(wú)嚴(yán)重肝腎功能不全及嚴(yán)重心肺疾病。病理類型：低分化癌10例，高分化癌8例，黏液腺癌6例，菅狀腺癌6例，中分化癌4例，印戒細(xì)胞癌3例，未分化癌1例。轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移10例、肺轉(zhuǎn)移6例、腹腔轉(zhuǎn)移3例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，其中7例存在2個(gè)或2個(gè)以上的病灶轉(zhuǎn)移。手術(shù)史：10例有1次手術(shù)史、1例有2次手術(shù)史，27例無(wú)手術(shù)史。將38例患者分為兩組，19例患者采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化學(xué)治療，作為對(duì)照組；另外19例患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貝伐單抗化學(xué)治療，作為觀察組，兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組患者：第1～14天，卡培他濱2 000 mg／m2，每天分2次口服。第1天奧沙利鉑130mg／m2靜脈滴注，其后，每3周重復(fù)1次［5］。化學(xué)治療前常規(guī)使用5-HT3拮抗劑及維生素B12（1 000g／d），前者可止嘔，后者可保護(hù)周圍神經(jīng)功能。用奧沙利鉑當(dāng)天禁冷［6］。觀察組患者：在對(duì)照組基礎(chǔ)上第1天以7.5mg／kg貝伐單抗靜脈滴注，每3周重復(fù)1次［7］。治療期間每周監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)及肝腎功能等，每21天為1個(gè)周期，所有患者均至少連續(xù)用藥2個(gè)周期。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO實(shí)體腫瘤近期客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)［8］行客觀療效評(píng)定，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失大于1個(gè)月；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小程度大于50%，其他病灶無(wú)明顯增大；穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小程度小于50%或增加小于25%；進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積增加大于50%。近期客觀總有效率（RR）＝CR（%）＋PR（%）。毒性反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性與惡急性不良反應(yīng)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［8］進(jìn)行判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，計(jì)量資料以±s表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效比較 觀察組近期有效率為84.20%，對(duì)照組為52.63%，觀察組近期有效率明顯高于對(duì)照組，兩組間CR、PR、SD、PD、RR比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較［n（%），n＝19］

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者不良反應(yīng)均表現(xiàn)為骨髓抑制、口腔炎、消化道不適及周圍神經(jīng)毒性等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組患者3例發(fā)生腹痛、腹瀉，且1例腹痛明顯者經(jīng)相關(guān)檢查確診為胃腸穿孔，對(duì)照組患者無(wú)明顯腹痛腹瀉癥狀。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況見表2，嚴(yán)重程度由輕至重按WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0°～Ⅳ°。

表2 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況（n）

3 討 論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與腫瘤的血管生成密切相關(guān)［9］，因此，抑制腫瘤血管生成即可對(duì)腫瘤產(chǎn)生抑制作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可誘導(dǎo)血管形成，其高水平表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移及疾病預(yù)后不良密切相關(guān)［10-11］。貝伐單抗是重組人源化抗VEGF的單克隆抗體靶向制劑，可識(shí)別并結(jié)合人VEGF受體樣的結(jié)合部位，發(fā)揮血管抑制作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［12］。研究表明，貝代單抗應(yīng)用于晚期胃癌治療時(shí)，不僅可抑制瘤體生長(zhǎng)，而且還為其他化學(xué)治療方案的治療爭(zhēng)取了更多的時(shí)間［13］。

目前新的有效的胃癌化學(xué)治療方案以紫杉醇、伊立替康、卡培他濱及奧沙利鉑等新藥為主，口服卡培他濱抗腫瘤效果類似于氟尿嘧啶的持續(xù)輸注，卡培他濱應(yīng)用于晚期胃癌患者的治療，在達(dá)到與氟尿嘧啶同等療效的同時(shí)，避免了靜脈穿刺引起的各種并發(fā)癥，易被患者接受。奧沙利鉑為新一代鉑類衍生物，可通過(guò)產(chǎn)生烷化物抑制DNA的合成與復(fù)制，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖［14］。而奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱可發(fā)揮良好的協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤效果［15-16］。

從本組研究結(jié)果可以看出，對(duì)照組患者近期總有效率（52.63%）。明顯高于觀察組患者近期總有效率為84.20%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。從對(duì)兩組患者用藥后藥物毒副反應(yīng)的比較結(jié)果可以看出，兩組患者骨髓抑制現(xiàn)象差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組患者胃腸道反應(yīng)明顯高于對(duì)照組，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐及腹痛、腹瀉，觀察組患者中共3例發(fā)生腹痛，且1例為3度腹痛，經(jīng)相關(guān)檢查確診為胃腸穿孔。關(guān)于貝伐單抗應(yīng)用時(shí)引起胃腸穿孔并發(fā)癥國(guó)外已有學(xué)者報(bào)道。因此，在采用貝代單抗聯(lián)合其他化學(xué)治療方案治療晚期胃癌時(shí)應(yīng)密切觀察患者癥狀與體征，盡早發(fā)現(xiàn)患者持續(xù)性腹痛癥狀，以便及時(shí)停藥。

綜上所述，貝伐單抗與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的近期療效確切，但由于貝伐單抗可引起嚴(yán)重的消化道不適反應(yīng)，在用藥過(guò)程中，應(yīng)加強(qiáng)病情觀察，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

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