缺血性神經(jīng)損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

曲英杰, 薛景鳳

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000)

綜述講座

缺血性神經(jīng)損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

曲英杰, 薛景鳳△

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000)

缺血性神經(jīng)損傷；缺血性腦損傷；缺血性周圍神經(jīng)損傷

缺血性神經(jīng)損傷是指由各種病因造成的使供應(yīng)腦部和周圍神經(jīng)的血管發(fā)生病變所導(dǎo)致的一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括缺血性腦損傷和缺血性周圍神經(jīng)損傷兩部分。

1 缺血性腦損傷

缺血性腦損傷即缺血性腦血管疾病(ischemic cer ebrov ascular disease，ICVD)，指顱內(nèi)供應(yīng)腦部的動(dòng)脈血管管壁發(fā)生病理改變，使血管管腔狹窄、閉塞、血流停滯，引起相應(yīng)供血部位的腦組織發(fā)生缺血性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙，是目前人類致殘、致死的三大原因之一?，F(xiàn)對(duì)造成腦組織損傷的幾個(gè)主要機(jī)制及其病理變化綜述如下。

1.1 能量耗竭、酸中毒 腦的重量?jī)H為體重的2%-3%，但耗氧量占全身總耗氧量的20%-30%，故腦組織對(duì)缺血缺氧十分敏感，腦細(xì)胞功能的正常行使需要足夠的能量保障，但腦組織中不含糖原，沒(méi)有葡萄糖和氧的貯存，必須依靠充足的腦血流供應(yīng)足夠的氧及能量才能維持腦細(xì)胞的正常活動(dòng)。各種原因造成的腦血流中斷使腦組織缺血缺氧時(shí)，線粒體的能量代謝由有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)氧酵解，無(wú)氧酵解生成ATP的效率僅為正常的1/18[1]，使腦組織能量供應(yīng)不足。且無(wú)氧酵解產(chǎn)生大量的乳酸造成局部腦組織酸中毒，當(dāng)腦組織乳酸水平超過(guò)25μg/g時(shí)，腦組織將會(huì)導(dǎo)致不可逆性神經(jīng)學(xué)缺陷[2]。

1.2 鈣超載 Ca2+是最重要的“第二信使”，對(duì)細(xì)胞的生理活動(dòng)和神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能完整性的維持有重要作用。生理情況下，細(xì)胞外Ca2+是細(xì)胞內(nèi)的10000倍。當(dāng)腦組織缺血時(shí)，ATP生成減少，離子通道功能障礙，細(xì)胞膜濃度梯度難以維持，細(xì)胞內(nèi)K+大量流出[3]，使細(xì)胞膜去極化，鈣通道開(kāi)放，大量Ca2+內(nèi)流，同時(shí)，細(xì)胞器中Ca2+外漏到細(xì)胞質(zhì)中，造成鈣超載。大量Ca2+通過(guò)引起血管痙攣，激活磷脂酶A2，使細(xì)胞膜溶解、沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化過(guò)程等機(jī)制，導(dǎo)致腦組織神經(jīng)元死亡[4]。多項(xiàng)研究顯示，其它多種原因?qū)е碌纳窠?jīng)元變性、死亡總是伴隨著Ca2+超載現(xiàn)象，因此，認(rèn)為Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)異常是神經(jīng)元損傷的“最后共同通路”。

1.3 興奮性氨基酸毒性 由興奮性氨基酸毒性造成的神經(jīng)元過(guò)度興奮、潰變及壞死是造成缺血性腦損傷的中心環(huán)節(jié)之一[5]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在兩類氨基酸:興奮性氨基酸和抑制性氨基酸。興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)主要包括谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)，其中Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞興奮性信息的主要物質(zhì)，參與多種生理功能，同時(shí)它也是種神經(jīng)毒素，其毒性作用主要是通過(guò)EAA受體啟動(dòng)電壓依賴性和NMDA受體相關(guān)的Ca2+通道，使大量Ca2+內(nèi)流，造成Ca2+超載，并介導(dǎo)K+外流和Na+、Cl-及H2O內(nèi)流造成細(xì)胞毒性腦水腫。神經(jīng)末梢突觸囊泡中貯存的Glu是它的主要來(lái)源，當(dāng)末梢去極化而興奮時(shí)由Ca2+觸發(fā)釋放。生理?xiàng)l件下，神經(jīng)末梢釋放的Glu可以被酶降解和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元重?cái)z取而清除，從而保持動(dòng)態(tài)平衡。近年發(fā)現(xiàn)，位于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上的Glu轉(zhuǎn)運(yùn)體也可以降低細(xì)胞外液中Glu的濃度[6]。當(dāng)腦組織缺血缺氧時(shí)，神經(jīng)元的能量代謝發(fā)生障礙，突觸前膜去極化，使谷氨酸從突觸前神經(jīng)末梢釋放增加，同時(shí)需要耗能才能進(jìn)行的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元對(duì)Glu的重?cái)z取也發(fā)生障礙，導(dǎo)致突觸間隙內(nèi)Glu含量急劇升高，從而引起腦組織損傷。

1.4 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激指機(jī)體在遭受有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)產(chǎn)生過(guò)多，超出機(jī)體的清除能力，從而導(dǎo)致組織損傷。在腦缺血性損傷的病理生理機(jī)制中，自由基(free radicals，F(xiàn)R)的連鎖反應(yīng)被認(rèn)為是腦組織損害的重要機(jī)制之一[7]。生理情況下，由于機(jī)體存在FR生成抑制劑、抗氧化劑等，F(xiàn)R的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)腦組織缺血缺氧時(shí)FR產(chǎn)生增多，同時(shí)腦脊液中FR生成抑制劑SOD活性下降，導(dǎo)致體內(nèi)ROS和RNS堆積[8]。

ROS包括超氧陰離子(O2-)、過(guò)氧化氫(H2O2)、羥自由基(OH-)等，其中O2-產(chǎn)生最早，OH-毒性最大。FR對(duì)腦組織的損傷是以生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化為標(biāo)志的[9]，氧自由基可以通過(guò)與含不飽和雙鍵的膜脂發(fā)生反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性，使細(xì)胞膜通透性增大，從而影響離子轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞器的功能及能量的產(chǎn)生，同時(shí)還可以引起蛋白質(zhì)和核酸的過(guò)氧化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解、核酸斷裂，使細(xì)胞死亡。RNS包括一氧化氮(Nitric oxide，NO)、二氧化氮(NO2)和過(guò)氧化亞硝酸鹽(ONOO-)等。其中NO是一種簡(jiǎn)單而不穩(wěn)定的FR，在體內(nèi)由三種一氧化氮合酶(NOS)催化生成。不同來(lái)源的NO作用不同，內(nèi)皮細(xì)胞型NOS(endotheliai NOS，eNOS)催化生成的NO具有神經(jīng)保護(hù)作用，而誘導(dǎo)型NOS(inducible NOS，iNOS)和神經(jīng)元型NOS(neuronal NOS，nNOS)催化生成的NO具有神經(jīng)毒性作用[10]。NO在體內(nèi)的生物靶分子有分子氧、氧自由基及一些作為FR來(lái)源的過(guò)渡金屬(如鐵硫蛋白、血紅蛋白等)，所以，NO的神經(jīng)毒性與FR形成、NMDA受體的激活、抑制關(guān)鍵酶活性、影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和影響線粒體功能等有關(guān)。

1.5 細(xì)胞凋亡 凋亡(apoptosis)是指在一定的生理和病理情況下，機(jī)體為維護(hù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，通過(guò)基因調(diào)控而使細(xì)胞主動(dòng)、有序的消亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡主要發(fā)生于位于缺血核心區(qū)周圍血流供應(yīng)未完全中斷、損傷較輕的缺血半暗帶區(qū)(ischemic penumbra，IP)[11]。細(xì)胞凋亡是一個(gè)復(fù)雜的、由半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶(cysteing aspartate specific protease，caspase)家族介導(dǎo)的蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中的caspase-3是caspase級(jí)聯(lián)“瀑布”下游最關(guān)鍵的凋亡蛋白酶，它在細(xì)胞凋亡早期的啟動(dòng)和執(zhí)行過(guò)程中起重要作用，是細(xì)胞凋亡發(fā)生的關(guān)鍵酶[12]。已有研究表明，缺血性腦損傷患者的血漿和腦脊液中caspase-3的水平顯著增高[13]。除了caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)外，死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路、非caspase依賴性凋亡通路-PARP-1/AIF通路等也參與了腦缺血性損傷時(shí)凋亡的發(fā)生。

1.6 炎癥反應(yīng) 有研究證實(shí)，呼吸道感染、病原菌侵害及血管性炎癥等均能提高缺血性腦卒中的發(fā)病率，腦缺血又可激活大量的炎性細(xì)胞，并釋放多種炎性介質(zhì)，引發(fā)以白細(xì)胞的浸潤(rùn)和小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活為標(biāo)志的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)成缺血性腦損傷向炎癥性損傷轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)[14]。炎癥細(xì)胞因子誘發(fā)的黏附分子表達(dá)上調(diào)和由后者介導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素[15]。腦組織缺血后，局部血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞被病變組織產(chǎn)生的炎性介質(zhì)激活，細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)增加，其中最重要的是ICAM-1。ICAM是中性粒細(xì)胞聚集的橋梁，聚集的中性粒細(xì)胞使微血管阻塞，導(dǎo)致腦血液循環(huán)重建后發(fā)生“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象，從而造成腦微循環(huán)障礙，引起腦水腫、腦梗死及細(xì)胞壞死等。且中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量FR，可致腦組織氧化損傷，此外，它還可釋放彈性蛋白酶及膠原蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而破壞血腦屏障，并可釋放白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)，造成腦組織損傷[16]。腦缺血時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞也被激活，且大量增生，激活的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，后者能進(jìn)一步刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的活化增生，從而加劇炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。腦缺血后，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用及其釋放和(或)分泌的一系列細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中也起著重要作用。除此之外，組胺H2及H3受體途徑也參與了缺血性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

缺血性腦損傷是個(gè)非常復(fù)雜的病理生理過(guò)程，是以上機(jī)制共同作用的結(jié)果，它們之間互相重疊、互相聯(lián)系，共同介導(dǎo)缺血性腦組織損傷。

2 缺血性周圍神經(jīng)損傷

缺血性周圍神經(jīng)損傷(ischemic neuropathy)指那些由閉塞性血管病引發(fā)的周圍神經(jīng)疾患。周圍神經(jīng)的血液供應(yīng)來(lái)自兩套獨(dú)立完整的血管系統(tǒng)-內(nèi)血管系統(tǒng)和外血管系統(tǒng)，二者對(duì)周圍神經(jīng)的血供均起十分重要的作用。周圍神經(jīng)內(nèi)微循環(huán)障礙可導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙[17]，從而產(chǎn)生缺血性周圍神經(jīng)損傷。雖然其神經(jīng)病學(xué)所見(jiàn)可伴急性和慢性缺血，但缺血性神經(jīng)病常亦見(jiàn)于一些慢性疾病，如糖尿病、血栓閉塞性脈管炎和動(dòng)脈粥樣硬化。缺血性周圍神經(jīng)損傷主要的機(jī)制及病理變化如下:

2.1 超微結(jié)構(gòu)改變 研究表明，神經(jīng)纖維局部缺血可使神經(jīng)纖維潰變(degeneration)。周圍神經(jīng)缺血會(huì)使周圍神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，且隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng)，神經(jīng)組織的損傷逐漸加重[18]。缺血損傷嚴(yán)重時(shí)，可以出現(xiàn)脫髓鞘的神經(jīng)纖維增多，軸索明顯萎縮甚至溶解，雪旺細(xì)胞明顯水腫，微絲增生、斷裂，線粒體高度腫脹，呈空泡樣改變，溶酶體的數(shù)量增多等改變。周圍神經(jīng)缺血時(shí)，超微結(jié)構(gòu)的改變會(huì)造成其生理功能障礙，同時(shí)形成髓鞘的雪旺細(xì)胞水腫，使神經(jīng)纖維的膜電容增大、膜電阻減少，亦可導(dǎo)致周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速度減慢[19]。

2.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophic factors，NTFs)是機(jī)體產(chǎn)生的一類具有特殊神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性的多肽分子，它在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和正常生理功能維持及損傷后神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)、預(yù)防變性和促進(jìn)再生中均起重要作用。研究證實(shí)，NTFs及其相關(guān)神經(jīng)肽受體的缺乏可致神經(jīng)病變。當(dāng)周圍神經(jīng)缺血后，神經(jīng)纖維損傷引起神經(jīng)元胞體生存所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少，特別是NTFs減少，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損后的再生能力減弱及營(yíng)養(yǎng)功能降低，引起神經(jīng)元凋亡[20]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)是發(fā)現(xiàn)較早且很重要的一種NTFs，它廣泛分布于中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，其生物學(xué)效應(yīng)廣泛，包括神經(jīng)再生、促進(jìn)神經(jīng)芽生、保護(hù)受損神經(jīng)元及促進(jìn)再生神經(jīng)的血管形成等作用[21]。研究證實(shí)，周圍神經(jīng)缺血損傷后，NGF在其相關(guān)神經(jīng)元胞體表達(dá)的量減少，可使神經(jīng)元的正常生理功能和結(jié)構(gòu)受損，神經(jīng)纖維再生能力下降，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。

2.3 逆行性胞體變性 神經(jīng)元的胞體和軸突是一個(gè)整體，軸突內(nèi)充滿著流動(dòng)軸漿，軸漿流具有運(yùn)輸物質(zhì)的作用，故稱為軸漿運(yùn)輸(axoplasmic transport)，它對(duì)維持神經(jīng)元正常結(jié)構(gòu)和生理功能的完整性具有重要的意義。周圍神經(jīng)局部缺血時(shí)，缺血部位在神經(jīng)纖維，其相關(guān)神經(jīng)元胞體并沒(méi)有發(fā)生缺血。缺血的神經(jīng)纖維能量供應(yīng)不足，使需要消耗能量才能進(jìn)行的軸漿運(yùn)輸速度減慢，甚至停止，神經(jīng)元胞體與其軸突末梢之間信息和物質(zhì)的傳遞隨之發(fā)生中斷，從而產(chǎn)生逆行性胞體變性。其表現(xiàn)為線粒體腫脹，高爾基復(fù)合體擴(kuò)張，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫顆粒，變性嚴(yán)重的細(xì)胞體積縮小，核膜溶解瀕于死亡[22]。神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)是以胞體為中心的，胞體完好是神經(jīng)元維持正常生理功能及神經(jīng)纖維保持旺盛再生能力的前提，周圍神經(jīng)缺血可造成逆行性胞體變性，從而不能為神經(jīng)纖維提供足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，影響神經(jīng)的修復(fù)及再生。

周圍神經(jīng)缺血時(shí)，能量代謝障礙導(dǎo)致的ATP減少、乳酸堆積，自由基及Ca2+的增加，興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿(Ach)減少等因素也參與了缺血性周圍神經(jīng)損傷的發(fā)生。

3 結(jié)語(yǔ)

缺血性神經(jīng)損傷可以由多種病因引起，導(dǎo)致其發(fā)生的病理、生理機(jī)制也是十分復(fù)雜和多樣的，各種機(jī)制之間互相聯(lián)系、互為因果。目前，對(duì)于缺血性神經(jīng)損傷機(jī)制的研究，已日漸成熟，但是腦組織缺血對(duì)脊髓及周圍神經(jīng)影響方面的研究國(guó)內(nèi)外報(bào)道甚少，尚有待進(jìn)一步研究探討。

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1004-6879(2013)03-0235-03

2012-12-24)

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