紫杉烷類抗腫瘤藥物進展

李代軍

【摘 要】紫杉醇、多西他賽和卡巴他賽屬于紫杉烷類藥物，具有高效廣譜的抗腫瘤活性，是近年來研究開發(fā)的新型抗腫瘤藥物，可與微管蛋白的亞基結(jié)合抑制微管動力學，亦可通過激活多條信號轉(zhuǎn)導通路誘導腫瘤細胞凋亡。本文綜述了近年來紫杉烷類藥物抗腫瘤機制的研究進展。

【關(guān)鍵詞】紫杉醇；多西他賽；卡巴他賽；抗腫瘤

一、概述

紫杉烷類藥物是紅豆杉的樹皮或針葉中提取或半合成的新抗腫瘤藥物，作用于微管/微管蛋白系統(tǒng)，與其他植物堿不同，是通過促進微管雙聚體裝配成微管，而且通過防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細胞于G 2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。微管是真核細胞的一種組成成分，它是由兩條類似的多肽（a和p）亞單位構(gòu)成的微管二聚體形成的。在正常情況下，微管和微管蛋白二聚體之間存在動態(tài)平衡。紫杉醇可使二者之間失去這種動態(tài)平衡，誘導和促進微管蛋白聚合，防止解聚，穩(wěn)定微管。這些作用導致 細胞在進行有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，抑制了細胞分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

體外研究表明，紫杉烷類藥物濃度依賴性的、可逆性地結(jié)合在微管上，尤其是結(jié)合到N端微管蛋白的P亞基上，這一作用降低了聚合所需的微管蛋白的濃度，使動態(tài)平衡向著微管裝配的方向移動，增加微管聚合的速率和產(chǎn)量。紫杉醇誘導形成的微管較短，并且比不用紫杉醇時正常形成的微管屈曲性約大十倍。紫杉醇以1：1的比例結(jié)合到微管上，表明藥物在微管上只有一個結(jié)合部位。另外，紫杉醇抑制有絲分裂所必需的微管網(wǎng)的正常動態(tài)再生，防止正常的有絲分裂紡錘體的形成，導致染色體的斷裂，并抑制細胞的復制。1.5～5.（Vg/L紫杉 醇與CHO和A2780卵巢癌細胞系孵育24 h，99%的細胞死亡，其中進人分裂期的細胞占 57%，并發(fā)生廣泛的細胞核損傷。紫杉醇改變了細胞的有絲分裂過程，使有絲分裂持續(xù)時間從0.5 h增加到15 h，并抑制細胞質(zhì)分裂，導致形成多核細胞，在許多細胞中還觀察到微核。抑制紡錘體的形成似乎與這種不正常的有絲分裂有關(guān)。體外低濃度的紫杉醇（小于8. 5 pg/L）阻斷細胞周期中期向后期轉(zhuǎn)變，阻止細胞增殖，而不增加微管多聚體的量或形成微管紡錘體。紫杉醇抑制細胞增殖與阻斷細胞分裂中期的程度平行。

目前該類藥物臨床上有紫杉醇（paclitaxel）、多西他賽（docetaxel）和卡巴他賽（cabazitaxel）三種。紫杉醇是從紅豆杉中分離的天然產(chǎn)品，1992年經(jīng)FDA批準上市。多西他賽是從歐洲紅豆杉提取的非細胞毒性前體化合物10—脫乙?；涂ㄍあ螅?0-DAB Ⅲ ）經(jīng)半合成得到的紫杉烷類化合物，1998年獲美國FDA批準，1996年進入我國臨床?？ò退愑少愔Z菲-安萬特公司研發(fā)，2010年6月17日 在美國被批準上市，治療男性前列腺癌。現(xiàn)今紫杉醇和多西他賽占據(jù)抗腫瘤藥的市場份額較大，2011年多西他賽為 10.41%，紫杉醇為10.40%，而卡巴他賽為近幾年上市藥物，國外很多制劑公司已經(jīng)對其表示極大興趣，預計未來 會有廣闊的前景，國內(nèi)目前可能僅有幾家擁有該產(chǎn)品的合成技術(shù)。

二、制備工藝進展

紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽的結(jié)構(gòu)不同。多西他賽在C10和C13上的酯側(cè)鏈的特性和構(gòu)型對于多西他賽的體外抗微管蛋白活性至關(guān)重要：其對微管結(jié)合部位的親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進劑，活性比紫杉醇大2倍、作為微管解聚抑制劑，活性是紫杉醇的2倍。在抗瘤活性體外試驗中，已證實多西他賽活性是紫杉醉的12倍，而體內(nèi)活性總結(jié)，二者均對卵巢癌、乳腺癌等腫瘤移植瘤有良好療效。卡巴他賽因為C7， C10的取代基不同導致其對前列腺癌療效良好

1、紫杉醇

Paclitaxel ，商品名Taxol ，泰素，紫素，特素

紫杉醇老工藝它包括a、萃取，以紅豆杉為原料獲得含有紫杉醇的提取物；b、去除膠質(zhì)，除去提取物中的膠質(zhì)雜質(zhì)；c、分離純化得紫杉醇含量≥99.5%成品；目前紫杉醇采用新型半合成工藝，以求在高收率的基礎(chǔ)上制備高純度的紫杉醇，以10-DABⅢ為起始原料，在室溫下經(jīng)三乙基氯硅烷反應(yīng)制得C-7 -三乙基硅基保護的10-DABⅢ，然后與乙酰氯在-20℃下反應(yīng)，形成C-7三乙基硅基巴卡亭Ⅲ又經(jīng)五元環(huán)側(cè)鏈縮合后脫保護解目標物多紫杉醇。

2、多西他賽

Docetaxel，商品名Taxotere，泰索帝

多西他賽采用新型合成工藝，以10-DABⅢ為起始原料，在70℃條件下經(jīng)氯甲酸芐酯類化合物酯化反應(yīng)。制得C-7，C-10-芐氧羰基類保護的10-DABⅢ，然后與（3R，4S）-1-叔丁氧羰基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮在-20℃下反應(yīng)，形成2′-（1-乙氧基乙基）-N-脫苯甲酰-N-叔丁氧羰基-C-7，C-10-二-芐氧羰基類-10-去乙酰紫杉醇。又經(jīng)氫解，得到2′-（1-乙氧基乙基）-N-脫苯甲酰-N-叔丁氧羰基-10-去乙酰紫杉醇。最后經(jīng)稀酸水解得目標物多西他賽。

3 、卡巴他賽

Cabazitaxel，商品名Jevtana

卡巴他賽是采用10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ（母環(huán)）為起始原料，用2，2，2-氯甲酸三氯乙酯（TroCl）對7位和10位的羥基進行保護，得到二元羥基保護母環(huán)；將二元羥基保護母環(huán)與β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈縮合后，得到縮合物；在縮合物用鋅粉脫掉被保護的基團后用硫酸二甲酯甲基化，得到卡巴他賽粗品，經(jīng)過乙酸乙酯和正己烷結(jié)晶純化而得到高純度的卡巴他賽；

三、展望

綜上所述，近年來開發(fā)了許多新的作用機制的抗腫瘤藥物，很多過去化療效果欠佳的腫瘤有了較好療效。隨著新藥的不斷開發(fā)和研究，一些新的化療輔助藥物臨床應(yīng)用以及新輔助化療進一步開拓等，腫瘤的化療將在未來會得到更大發(fā)展，會有更多的抗腫瘤藥物為人類健康做出貢獻。

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