鹽酸洛美沙星合成工藝改進(jìn)

潘明月　朱琴琴

【摘 要】通過調(diào)整乙基化操作中各原料的投料配比以及改變溴乙烷的滴加方式，提高了其合成的收率。

【關(guān)鍵詞】投料配比；滴加方式；收率

鹽酸洛美沙星由原料2，3，4-三氟硝基苯經(jīng)還原、縮合環(huán)合、乙基化，再與2-甲基哌嗪縮合，水解、成鹽等步驟完成。此線路中乙基化步驟中原料的用量大，經(jīng)對(duì)此步驟中的各原料的投料配比進(jìn)行調(diào)整，并對(duì)溴乙烷的投加方式進(jìn)行改進(jìn)，使其總收率提高到51%，大幅降低了原料成本。

1.實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要藥品與儀器

環(huán)酯，DMF，碳酸鉀，溴乙烷，熔點(diǎn)儀，溫度計(jì)

1.2 乙基化操作

在三口反應(yīng)瓶中先加入工業(yè)二甲基甲酰胺（水分小于0.4%），然后邊攪拌邊加入環(huán)酯，碳酸鉀（投料前需干燥），加熱升溫至110～140℃保溫1.5～2小時(shí)，然后降溫至80～85℃緩慢滴加溴乙烷，滴加完畢后先升溫至85～90℃保溫3.5～4.0小時(shí)，再升溫反應(yīng)1.5～2小時(shí)，冷卻至20～30℃過濾，用飲用水洗滌濾餅，得乙基酯濕品，干燥得乙基酯。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

試驗(yàn)采用L9（34）正交設(shè)計(jì)，為碳酸鉀投料量（A），溴乙烷投料量（B）和反應(yīng)溫度（C三因素三水平試驗(yàn)。本試驗(yàn)設(shè)2次重復(fù)。

溫度因素三水平分別為110～120℃，120～130℃，130～140℃。

碳酸鉀投料量因素三水平分別為61g，91.5g，122g（依據(jù)摩爾比計(jì)算得到）。

溴乙烷投料量因素三水平分別為66ml，83ml，99ml（依據(jù)摩爾比計(jì)算得到）。

2.結(jié)果與討論

2.1 各因素與收率的關(guān)系

由收率結(jié)果統(tǒng)計(jì)（表1）看出，各試驗(yàn)組合中，以（A2B2C3）組合收率最高，達(dá)到87.23%。最低為（A3B3C2）組合，收率為79.71%。

2.2 顯著性檢驗(yàn)

根據(jù)正交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果計(jì)算，進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，列出方差分析表，結(jié)果見表2。

因素B高度顯著，因素A顯著，因素C不顯著，因素主次順序?yàn)锽—A—C。對(duì)因素A，B進(jìn)行分析，優(yōu)選條件為A2，B2，因素C的水平改變時(shí)對(duì)反應(yīng)基本沒有影響，從經(jīng)濟(jì)角度考慮量越少越好，但是必須要保證反應(yīng)能夠向需要的方向正常進(jìn)行。

2.3 溴乙烷滴加方式的影響

由于乙基化操作的反應(yīng)溫度較高，溴乙烷在滴加過程中很容易氣化，影響反應(yīng)的進(jìn)行。本試驗(yàn)將溴乙烷的滴加方式改為在反應(yīng)體系的液面下滴加，明顯降低了溴乙烷的揮發(fā)造成的損失。以上正交實(shí)驗(yàn)均采用這種方式進(jìn)行。

3.結(jié)論

鹽酸洛美沙星合成工藝的乙基化反應(yīng)中，實(shí)驗(yàn)證明：反應(yīng)溫度為120～130℃，且碳酸鉀的投料量控制在91.5g時(shí)，反應(yīng)收率較高，達(dá)到87.23%。這樣整個(gè)合成過程的總收率將提高至51%。另外溴乙烷的投料量對(duì)反應(yīng)收率影響不大，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，投料時(shí)可以按照反應(yīng)正常進(jìn)行的最小量進(jìn)行處理。

參考文獻(xiàn)：

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[2] 申永存，鄒淑靜，李春香，盧星曉，詹臻璽.鹽酸洛美沙星合成工藝研究[J].華西藥學(xué)雜志，1997，（02）.