新型三氮唑席夫堿吡唑衍生物的合成*

鄭玉國，郭晴晴，唐文杰，周 莉，魏全鮮，宋澤斌

(興義民族師范學院綠色化學合成技術研究所民族藥用生物資源研究與開發(fā)實驗室，貴州興義 562400)

三氮唑衍生物具有廣泛的生物活性，在農藥和醫(yī)藥領域具有良好的應用前景［1，2］。目前已研制出抑菌劑三唑酮、烯唑醇、亞胺唑等，除草劑氨唑草酮、唑啶草酮等，殺蟲劑三唑磷、唑蚜威等數(shù)十個高效低毒的三氮唑農藥品種。席夫堿化合物具有抗菌、抗癌、殺蟲、抗病毒及除草等多種生物活性［2，3］。以吡唑環(huán)為母體結構修飾在藥物研發(fā)中具有廣泛的應用［5～8］，目前已有殺菌劑呋吡菌胺和吡噻菌胺、殺蟲劑敵蠅威、銳勁特和吡蟲酰胺等藥物商品化。

本文根據(jù)活性基團拼接原理，將吡唑基團和1，2，4-三唑基團同時引入到希夫堿類化合物中，設計并合成7個新型的三氮唑席夫堿吡唑衍生物(4a～4g，Scheme 1)，收率 74% ～87%，其結構經(jīng)1H NMR，IR和元素分析表征。并對合成4a的反應條件進行了優(yōu)化。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-5型熔點儀(溫度未校正);JEOL-ECX 400 NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片);Elementar Vario-Ⅲ型元素分析儀。

Scheme 1

1a ～1g［6］和 3［9］按文獻方法制備;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4-氨基-5-(1-取代苯基)-1，2，4-三唑-3-硫酮的合成(以2a為例)

在反應瓶中加入1a 10 mmol，乙醇20 mL和80%水合肼0.6 g(12 mmol)，攪拌下回流反應7 h。冷卻至室溫，過濾，濾液用水(100 mL)稀釋，濃鹽酸中和至中性，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，干燥后用無水乙醇重結晶得白色晶體4-氨基-5-苯基-1，2，4-三唑-3-硫酮(2a)，收率76%，m.p.185 ℃ ～188 ℃;1H NMR δ:13.92(s，1H，NH)，8.01 ～8.03(m，2H，PhH)，7.51 ～7.54(m，3H，PhH)，5.79(s，2H，NH2)。

用類似的方法合成2b～2g，其表征數(shù)據(jù)［10］與Scheme 1預期結構吻合。

(2)4-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑次甲亞胺)-5-取代苯基-4H-1，2，4-三唑-3-硫酮的合成(以4a為例)

在反應瓶中加入2a 10 mmol和3 2.23 g(12 mmol)的無水乙醇(30 mL)溶液，攪拌下加入5滴冰醋酸，于65℃反應4 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用無水乙醇(或無水乙醇/DMF)重結晶得4-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑次甲亞胺)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-硫酮(4a)。

用類似的方法合成4b～4g。

2 結果與討論

2.1 表征

4的實驗結果和元素分析數(shù)據(jù)見表1，1H NMR和IR數(shù)據(jù)見表2。從表2可見，2a轉變?yōu)?a后，NH2質子消失，在低場出現(xiàn)亞胺(-N=CH-)質子峰9.78，在高場出現(xiàn) CH3質子峰2.40，說明發(fā)生了反應。苯環(huán)上質子峰的化學位移值在7.54 ～7.92，14.22 處的單峰歸屬 NH 質子峰。

表1 4的實驗結果和元素分析數(shù)據(jù)Table 1 Experimental results and elemental analysis data of 4

以4a為例進行IR分析:3 114 cm-1為N-H吸收峰，3 033 cm-1～2 990 cm-1為Ar-H 的伸縮振動吸收峰，2 962 cm-1和2 935 cm-1為甲基不對稱吸收振動吸收峰，1 385 cm-1為CH3的對稱變形振動吸收峰，1 608 cm-1為希夫堿C=N特征振動吸收峰，表明希夫堿化合物的生成。在1 545 cm-1～1 448 cm-1有芳環(huán)的C=C骨架振動吸收峰，同時，在1 354 cm-1出現(xiàn)C=S鍵的伸縮振動峰。

表2 4的1H NMR和IR數(shù)據(jù)Table 2 1H NMR and IR data of 4

2.2 合成

在4的合成中，冰乙酸的加入提高了化合物的溶解性，同時提供了適宜的酸度，使羰基碳電正性更強，更易發(fā)生親核加成反應，使4容易合成。同時3應過量，使溶解性差的2反應完全，便于后處理操作。

2.3 合成4的條件優(yōu)化

以合成4a為模板，考察溶劑、催化劑、投料比r［n(2a)∶n(3)］、反應時間和反應溫度等諸因素對4a收率的影響，篩選最優(yōu)實驗條件。

(1)溶劑

2a 10 mmol，r=1.0，于 25 ℃反應 5 h，其余反應條件同1.2(2)，考察溶劑對4a收率的影響，結果見表3。從表3可見，以THF或乙醇為溶劑時收率最高(18%)。較佳的溶劑為THF或乙醇。

(2)催化劑

以乙醇為溶劑，其余反應條件同2.3(1)，考察催化劑對4a收率的影響，結果見表4。表4結果表明，以AcOH為催化劑時，收率較高(46%)。較佳的催化劑為AcOH。

(3)溫度

以乙醇為溶劑，AcOH為催化劑，其余反應條件同2.3(1)，考察溫度對4a收率的影響，結果見表5。由表5可見，反應受溫度影響較大;在較低溫度(15℃)下反應，收率較低;隨著溫度的升高，收率不斷增大;當溫度為65℃時，收率達最大(62%);再提高反應溫度，收率變化不明顯。較佳反應溫度為65℃。

表3 溶劑對4a收率的影響*Table 3 Effect of solvent on yield of 4a

表4 催化劑對4a收率的影響*Table 4 Effect of catalyst on yield of 4a

表5 反應溫度對4a收率的影響*Table 5 Effect of reaction temperature on yield of 4a

(4)時間

以乙醇為溶劑，AcOH為催化劑，于65℃反應，其余反應條件同2.3(1)，考察時間對4a收率的影響，結果見表6。從表6可見，隨著時間的增加，收率逐漸提高。當反應時間為4 h時，從TLC看2a已經(jīng)全部消失，收率達78%;再提高反應時間，收率提高的幅度不大。較佳反應時間為4 h。

(5)r

以乙醇為溶劑，AcOH為催化劑，于65℃反應4 h，其余反應條件同2.3(1)，考察r對4a收率的影響，結果見表7。由表7可見，隨著r的增大，收率逐漸提高;當r=1.0時，從TLC看有部分2a未反應，后處理操作中需要進行過柱分離。當r=1.2時，2a全部反應，且未反應的3在重結晶過程中溶于母液中，后處理簡單;再提高r，收率反而降低。較佳的r=1.2。

表7 r對4a收率的影響*Table 7 Effect of r on yield of 4a

綜上所述，合成4a的最佳反應條件為:以乙醇為溶劑，乙酸為催化劑，2a 10 mmol，r=1.2，于65℃反應4 h，收率78%。

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［10］2b:白色粉末，收率 68，m.p.161 ℃ ～163 ℃;1H NMR δ:13.95(s，1H，NH)，7.48 ～ 7.66(m，4H，PhH)，5.52(s，2H，NH2).2c:白色晶體，收率 86%，m.p.191 ℃ ～192 ℃;1H NMR δ:14.00(s，1H，NH)，8.05 ～ 8.07(m，2H，PhH)，7.62 ～7.59(m，2H，PhH)，5.80(s，2H，NH2).2d:白色片狀晶體，收率78%，m.p.140℃ ～143℃;1H NMR δ:13.94(s，1H，NH)，7.89 ～7.51(m，4H，PhH)，5.59(s，2H，NH2).2e:白色粉末，收率79%，m.p.196 ℃ ～198 ℃;1H NMR δ:14.03(s，1H，NH)，7.86(s，1H，PhH)，7.61 ～7.68(m，2H，PhH)，5.53(s，2H，NH2).2f:白色晶體，收率 76%，m.p.197℃ ～199℃;1H NMR δ:13.97(s，1H，NH)，7.56 ～ 7.05(m，4H，PhH)，5.43(s，2H，NH2)，3.81(s，3H，OCH3).2g:白色晶體，收率81%，m.p.165 ℃ ～167 ℃;1H NMR δ:13.88(s，1H，NH)，7.32 ～7.50(m，4H，PhH)，5.56(s，2H，NH2)，2.27(s，3H，CH3).