新型含寡聚乙二醇鏈的芐醚樹狀化合物的合成及其溶液性質(zhì)*

林志忠，劉敬欣，李良春，王啟衛(wèi)，朱 槿，鄧金根，

(1.中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川成都 610041;2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041;3.西南科技大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川綿陽(yáng) 621010;4.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

溫度刺激響應(yīng)的樹枝狀大分子具有溫度變化能夠改變分子構(gòu)象、溶解性及親水/疏水平衡等性質(zhì)。這類材料在溫度高于低臨界溶液溫度(LCST)時(shí)，由溶解狀態(tài)向不溶狀態(tài)轉(zhuǎn)變，已被應(yīng)用于藥物釋放、細(xì)胞培養(yǎng)和分子分離等廣泛領(lǐng)域［1～3］。近年來(lái)，引起了越來(lái)越多研究人員的研究興趣。在對(duì)熱敏感材料的研究過(guò)程中，聚乙二醇高分子具有低臨界溶液溫度的性質(zhì)，而且聚乙二醇擁有低毒和生物相容［4］等特性，使其得到廣泛關(guān)注。短的寡聚乙二醇基團(tuán)不僅被嫁接到線型分子中而且也被嫁接到樹狀的大分子當(dāng)中［5］，例如，Hua等［6］報(bào)道了水溶性的含有寡聚乙二醇基團(tuán)的聚丙烯酸酯、聚苯乙烯，當(dāng)溫度高于LCST時(shí)它們都具有急劇的相轉(zhuǎn)變性質(zhì)。最近，一系列熱敏感性的基于寡聚乙二醇的樹狀高分子和樹形分子［7～10］也被報(bào)道，但是到目前為止，大部分的熱敏感材料都是高分子，具有LCST性質(zhì)的樹狀分子和小分子報(bào)道［11，12］較少。目前一致認(rèn)為發(fā)生相轉(zhuǎn)變的過(guò)程需要在高分子鏈中存在適當(dāng)?shù)挠H水-疏水組合［13］，例如熱敏感的基于寡聚乙二醇的兩親樹狀化合物［5，12］。

本文以5-氨基間苯二酚為起始原料，設(shè)計(jì)并合成了2個(gè)新型的含寡聚乙二醇鏈的芐醚樹狀化合物——3，5-二-{2-［2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基］-乙氧基}-苯氨基甲酸叔丁酯(4)和 3，5-二-{3，5-二-{2-［2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基］-乙氧基}-芐氧基}-苯氨基甲酸叔丁酯(7，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和 ESI-HRMS表征。利用UV光譜研究了4和7的溶液性質(zhì)，結(jié)果表明，4和7具有低臨界溶液溫度，7的低臨界溶液溫度隨濃度的降低而升高。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

BüCHI Melting Point B-545型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);4802 UV/Vis Double Beam Spectrophotometer型紫外-可見分光光度計(jì);Bruker WM-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 6700型紅外光譜儀(KBr壓片或涂膜);BrukerBioTOF Q型高分辨質(zhì)譜儀。

5-氨基間苯二酚(1)［14］，對(duì)甲苯磺酸三縮乙二醇單甲醚酯(3)［15］，3，5-二-{2-［2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基］-乙氧基}-苯甲酸甲酯(6a)和3，5-二-{2-［2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基］-乙氧基}-苯甲醇(6b)［16］按文獻(xiàn)方法合成;3，5-二羥基苯甲酸甲酯(5)，愛斯特醫(yī)藥技術(shù)有限公司;其余所用試劑均為分析純，CH2Cl2使用前經(jīng)無(wú)水處理。

1.2 合成

(1)3，5-二羥基苯氨基甲酸叔丁酯(2)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 1.25 g(10 mmol)和MeOH 20 mL，攪拌使其溶解;加入氨基磺酸49 mg，冰水浴下，加入 Boc2O 2.40 g(22 mmol)，于室溫反應(yīng)6 h。減壓濃縮得黑色黏稠物，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(CH2Cl2)∶V(MeOH)=50 ∶1］純化得白色泡狀固體 2 1.954 g，收率86.8%，m.p.165.1 ℃ ～ 166.3 ℃;1H NMR δ:9.07(s，3H)，6.41(s，2H)，5.80(s，1H)，1.44(s，9H);13C NMR δ:158.40，152.69，141.0，96.91，96.83，78.80，28.24;IR ν:3 405，3 348，2 982，1 697，1 620，1 539，1 451，1 438，1 395，1 370，1 350，1 268，1 252，1 161，1 145，1 139，1 084，1 012，979，874，845，832，681 cm-1;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C11H15NO4Na{［M+Na］+}248.089 9，found 248.090 0。

(2)4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入2 2.25 g(10 mmol)，3 7.64 g(24 mmol)，K2CO35.52 g(40 mmol)，KI 1.328 g(8 mmol)和 DMF 30 mL，用 Ar2置換空氣三次，通Ar2保護(hù)，攪拌下于80℃反應(yīng)48 h。冷卻至室溫，加水100 mL，用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(3×50 mL)、飽和NaCl溶液(3×50 mL)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑得棕黑色油狀液體，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=100∶1)純化得黃色油狀液體4 3.303 g，收率63.8%;1H NMR δ:6.60(d，J=1.8 Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.18 ～6.16(m，1H)，4.08 ～4.05(m，4H)，3.82 ～3.78(m，4H)，3.71 ～3.62(m，12H)，3.55 ～3.54(m，4H)，3.36(s，6H)，1.49(s，9H);13C NMR δ:160.02，152.44，140.09，97.45，96.52，80.22，71.77，70.62，70.47，70.37，69.49，67.34，58.85，28.20;IR ν:3 315，2 973，2 929，2 877，1 727，1 605，1 548，1 482，1 436，1 392，1 366，1 351，1 254，1 231，1 163，1 105，1 067，983，847 cm-1;ESIHR-MSm/z:Calcd for C25H43NO10Na{［M+Na］+}540.278 5，found 540.279 4。

(3)3，5-二-{2-［2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基］-乙氧基}-芐氯(6c)的合成

冰水浴下，在反應(yīng)瓶中加入 6b 10.056 g(23.2 mmol)和CH2Cl2150 mL，攪拌使其溶解;緩慢滴加 SOCl23.87 g(32.6 mmol)，滴畢，反應(yīng) 5 min;加入DMF 1 mL，撤去冰水浴，于室溫反應(yīng)15 h。加入10%NaHSO3溶液40 mL和水40 mL淬滅反應(yīng)，分液，水相用CH2Cl2(2×50 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用水(2×100 mL)、飽和NaCl溶液(2×100 mL)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑得棕色液體 6c 9.94 g，收率 95%;1H NMR δ:6.53(d，J=1.8 Hz，2H)，6.42(d，J=1.8 Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.10 ～4.07(m，4H)，3.84(m，4H)，3.72 ～3.63(m，12H)，3.55 ～3.52(m，4H)，3.36(s，6H);13C NMR δ:159.77，139.15，107.10，101.29，71.67，70.57，70.41，70.33，69.38，67.27，58.83，46.08;IR ν:2 876，1 596，1 450，1 350，1 324，1 298，1 250，1 199，1 177，1 114，1 070，1 028，947，850，715 cm-1;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C21H39NO8Cl{［M+NH4］+}468.236 4，found 468.235 9。

(4)7的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入 2 1.925 g(8.68 mmol)，6c 7.833 g(17.4 mmol)，K2CO34.791g(34.7 mmol)和 DMF 86 mL，用 Ar2置換空氣 3次，通Ar2保護(hù)，攪拌下于80℃反應(yīng)20 h。蒸除溶劑得棕黑色油狀物，加入CH2Cl2120 mL溶解，依次用水(2×40 mL)、飽和NaCl溶液50 mL洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑:A=70∶1～100∶1)純化得淡黃色油狀液體 7 7.319 g，收率 80%;1H NMR δ:6.67(d，J=1.7 Hz，2H)，6.59 ～ 6.56(m，5H)，6.42(d，J=2.0 Hz，2H)，6.27(s，1H)，4.92(s，4H)，4.11 ～4.08(m，8H)，3.84 ～3.81(m，8H)，3.74 ～3.63(m，24H)，3.55 ～3.52(m，8H)，3.36(s，12H)，1.50(s，9H);13C NMR δ:159.96，159.86，152.48，140.20，139.01，105.84，100.94，97.54，96.88，80.20，71.76，70.63，70.48，70.40，69.69，69.50，67.30，58.89;28.22;IR ν:3 356，2 921，2 852，1 698，1 610，1 597，1 533，1 463，1 433，1 384，1 334，1 303，1 274，1 250，1 236，1 170，1 143，1 055，824 cm-1;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C53H83NO20Na{［M+Na］+}1 076.540 6，found 1 076.540 1。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在5%氨基磺酸催化下，1通過(guò)Boc2O在甲醇溶液中于室溫下對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)得2。催化劑氨基磺酸廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單;以KI為催化劑，K2CO3存在下，2和3在DMF中于80℃下經(jīng)烷基化反應(yīng)得一代樹狀化合物4;以DMF為催化劑，使用價(jià)格低廉的SOCl2對(duì)芐醇6b進(jìn)行氯代反應(yīng)得6c，反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短;2與6c在K2CO3存在下在DMF中于80℃下反應(yīng)得二代樹狀化合物7。

2.2 溶液性質(zhì)

用UV-vis測(cè)定4和7的LCST值，并研究了4和7的溶液溫度對(duì)光譜透光率的影響，結(jié)果分別見圖1和圖2。

由圖1可見，不同水溶液濃度下4沒有一個(gè)急劇的相轉(zhuǎn)變點(diǎn)，而且相轉(zhuǎn)變溫度范圍寬，濃度為0.1%時(shí)UV光的透光率隨溫度沒有明顯的變化;濃度為0.4% ～1.0%時(shí)室溫條件下，UV光不能很好透過(guò)，最大透光率低于35%。

圖1 4的透過(guò)率與溫度的關(guān)系*Figure 1 Plots of transmittance vs temperature of 4*水溶液

圖2 7的透過(guò)率與溫度的關(guān)系*Figure 2 Plots of transmittance vs temperature of 7*水溶液

由圖2可見，7在水溶液中濁點(diǎn)的溫度隨濃度的增大而減小。在LCST值下，UV光的透光率接近100%，而溫度高于LCST時(shí)透光率趨近于零，表明在測(cè)試濃度下7水溶液在低于LCST時(shí)沒有聚集，而溫度高于LCST時(shí)聚集成足夠大的顆粒能夠抑制光線通過(guò)。由圖2還可看出，在0.2% ～1.0%間溶液都具有一個(gè)急劇的相轉(zhuǎn)變過(guò)程(＜0.8℃)，而溶液濃度為0.1%時(shí)相轉(zhuǎn)變溫度較寬(＜1.8℃)。7的濃度越小其 LCST越高，而且相轉(zhuǎn)變溫度越寬，可能由于濃度越小聚集需要更長(zhǎng)的時(shí)間［9］。7具有親水的聚乙二醇鏈和疏水的芐醚單元，溫度誘導(dǎo)相轉(zhuǎn)變的機(jī)理可能是由于氫鍵和疏水作用，當(dāng)溫度低于LCST時(shí)，親水基團(tuán)和水之間的氫鍵占主導(dǎo)作用使樹狀化合物溶解在水中;隨著溫度升高，氫鍵作用減弱和疏水基團(tuán)間的疏水作用占主導(dǎo)，當(dāng)疏水作用達(dá)到LCST的水平時(shí)樹狀化合物就從溶液中析出來(lái)。

3 結(jié)論

設(shè)計(jì)并合成了具有寡聚乙二醇鏈的一代和二代芐醚樹狀化合物4和7。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，樹狀化合物的熱響應(yīng)特性與具有熱敏感聚乙二醇鏈的樹狀化合物的代數(shù)有關(guān)。二代樹狀化合物7比一代樹狀化合物4具有更好的親水性。與含有聚環(huán)氧乙烷-氧化丙烯的高分子共聚物相比，該新合成的基于寡聚乙二醇的樹狀化合物由于具有低聚乙二醇鏈，因此具有低的LCST值，而且與濃度有明顯的關(guān)系［17］。

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