體力活動(dòng)對(duì)抗慢性炎性因子的研究進(jìn)展

練藝影 王正珍

亞臨床炎癥是指感染性炎癥和自身免疫性炎癥水平以下的炎癥，無(wú)臨床可見(jiàn)的紅、腫、熱、痛等局部癥狀和全身癥狀，即是機(jī)體一種慢性低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)，是以血清炎性標(biāo)志物［如C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等］增加為特征［1］。流行病學(xué)調(diào)查表明，冠心病、糖尿病、高血壓等多種慢性非傳染性疾病均與體內(nèi)低度慢性炎癥有關(guān)。很多因素可以影響炎癥因子，如絕經(jīng)、增齡、肥胖等［2-3］。

目前，尚無(wú)一種藥物能持續(xù)得地對(duì)抗炎癥反應(yīng)，而適宜的有規(guī)律的體力活動(dòng)可起到抗炎癥作用，這已得到國(guó)內(nèi)外專家的普遍認(rèn)可。本文就體力活動(dòng)對(duì)炎癥因子的影響及其機(jī)制展開(kāi)綜述。

1 觀察研究的證據(jù)

觀察研究的樣本量較大，所調(diào)查的體力活動(dòng)包括休閑性和非休閑性體力活動(dòng)，包括中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、劇烈運(yùn)動(dòng)、非家務(wù)活動(dòng)或工作相關(guān)的活動(dòng)及低強(qiáng)度步行，其中低強(qiáng)度體力活動(dòng)的調(diào)查主要集中在老年人。調(diào)查的炎性因子包括CRP、IL-6、TNF-α及一些炎性因子受體。大部分的研究一致認(rèn)為，體力活動(dòng)頻率（次數(shù)）較多、強(qiáng)度較大的個(gè)人，體內(nèi)的炎性因子濃度較低。不管是對(duì)單個(gè)還是多個(gè)炎性因子的測(cè)量，都表示這兩者之間存在一定的關(guān)系［4-6］。大部分文獻(xiàn)依然強(qiáng)調(diào)中等至較大強(qiáng)度的體力活動(dòng)更有利于改善慢性炎癥狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，每周體力活動(dòng)能耗大于 1000 kcal的個(gè)人CRP相關(guān)因子變化較明顯［4］。然而，對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)，似乎低強(qiáng)度體力活動(dòng)或較少的活動(dòng)量能起到一定的抗炎作用［7-10］。如心血管調(diào)查表明體力活動(dòng)總能耗在 368～1050 kcal/周可顯著降低老年人的CRP水平［3］。上述研究顯示，與IL-6 和TNF-α相比，CRP對(duì)體力活動(dòng)水平的反應(yīng)似乎更敏感。

在兩性的對(duì)比研究中，體力活動(dòng)與炎性因子的負(fù)相關(guān)關(guān)系在男性數(shù)據(jù)中顯示出更強(qiáng)的一致性，如在多種族動(dòng)脈粥樣硬化調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，按性別和種族分層后，在西班牙男性數(shù)據(jù)中這兩者關(guān)聯(lián)度更高［11］；再如CHIANTI［12］調(diào)查中，僅男性的數(shù)據(jù)顯示體力活動(dòng)與炎癥的關(guān)系獨(dú)立于BMI。導(dǎo)致這種性別差異的原因可能是西方女性的肥胖程度較男性高。盡管肥胖可能是影響慢性炎性因子因素之一，但體力活動(dòng)與炎性因子之間的關(guān)系獨(dú)立于肥胖程度（通過(guò)BMI判斷）。

觀察研究存在一定的局限性，體力活動(dòng)的量往往來(lái)自被調(diào)查者的自我陳述，而不是從直接測(cè)量能耗水平或活動(dòng)情況中得來(lái)。這方面的研究還有尚未解決的問(wèn)題，包括：（1）低炎癥狀態(tài)的個(gè)體是否更有可能增加體力活動(dòng)；（2）體力活動(dòng)活躍的生活方式與低炎癥狀態(tài)是否與其他健康行為（如營(yíng)養(yǎng)）有關(guān)，或者與其他身體參數(shù)有關(guān)聯(lián)，如腹部脂肪或瘦體重；（3）如體力活動(dòng)與其他健康行為作用于慢性炎癥，它們是如何協(xié)同作用，各占比重是多少；（4）抗慢性炎癥的效應(yīng)會(huì)否因體力活動(dòng)不斷增加而繼續(xù)加強(qiáng)，兩者之間的劑量效應(yīng)曲線是否存在一個(gè)拐點(diǎn)［13］。此外，針對(duì)中國(guó)人群的體力活動(dòng)與慢性炎癥因子之間關(guān)系的調(diào)查很少。

2 干預(yù)研究的證據(jù)

干預(yù)研究以運(yùn)動(dòng)干預(yù)為主，抗慢性炎癥作用效果的一致性較觀察研究差，可能有以下幾個(gè)原因：（1）所發(fā)表研究結(jié)果的證據(jù)力度不足；（2）對(duì)能耗的表示不同使對(duì)體脂干預(yù)效果不同；（3）運(yùn)動(dòng)方式不同（有氧或者抗阻）、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間及干預(yù)時(shí)間的長(zhǎng)短不一；（4）參與者的原始炎癥狀態(tài)不同。

2.1 有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù) 一些干預(yù)研究選擇有心血管疾病的患者進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)，炎性因子出現(xiàn)不同程度的減少。例如，一個(gè)研究里面受試者為 28 例老年冠心病患者參與了 12 周的心臟康復(fù)有氧運(yùn)動(dòng)后CRP、IL-6、干擾素γ（INF-γ）和IL-1 減少，而IL-10 增加，這些獨(dú)立于體重或BMI的改變［14］。一個(gè) 12 周的有氧運(yùn)動(dòng)研究使慢性心力衰竭患者的TNF-α濃度減少［15］。另一個(gè)實(shí)驗(yàn)的干預(yù)模式為有氧與抗阻運(yùn)動(dòng)相結(jié)合（16 周）TNF受體水平減少［16］。一個(gè)最大的非隨機(jī)運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，20 周的有氧訓(xùn)練后，只有基礎(chǔ)CRP值較高（>3.0 mg/L）組血漿CRP顯著減少，受試者體重并沒(méi)有改變［17］。這些研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)可減少炎癥反應(yīng)高的個(gè)體炎性因子的濃度。然而，這些研究大部分沒(méi)有隨機(jī)非運(yùn)動(dòng)對(duì)照組，這樣削弱了證據(jù)的力度。因?yàn)榇蟛糠盅仔砸蜃釉趥€(gè)體中存在較大的變異性和瞬間改變的特性，因此要明確地給出通過(guò)規(guī)律性運(yùn)動(dòng)增加體力活動(dòng)來(lái)減少慢性系統(tǒng)炎癥的結(jié)論，有必要設(shè)置對(duì)照組和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

幾個(gè)受試者超過(guò) 20 人且有專人監(jiān)督完成干預(yù)計(jì)劃的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［18-21］也支持上述觀點(diǎn)，體育鍛煉能降低炎癥反應(yīng)，尤其對(duì)基礎(chǔ)值較高的個(gè)體效果較顯著，而對(duì)于炎癥水平正常的個(gè)體的影響并不顯著。

不是所有干預(yù)研究都得出陽(yáng)性結(jié)果。Kelley等［22］的Meta分析合并了 5 個(gè)研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CRP的濃度沒(méi)有影響。Hammett等［23］的實(shí)驗(yàn)測(cè)試的CRP、可溶性細(xì)胞間黏附分子 1、可溶性白細(xì)胞分化抗原 40 配體等炎癥指標(biāo)無(wú)變化。Gray等［24］的 12 周步行干預(yù)實(shí)驗(yàn)（有隨機(jī)對(duì)照組）中，受試者的炎性因子也無(wú)顯著變化。該實(shí)驗(yàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式為每天 3000 步（約 30 min），鍛煉 5 d，沒(méi)有測(cè)試運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的大小。文中提到此運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度使受試者僅出現(xiàn)輕微喘氣。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度沒(méi)有達(dá)到中等強(qiáng)度，同時(shí)受試者達(dá)到目標(biāo)運(yùn)動(dòng)量的時(shí)間短（只有最后 6 周），這兩個(gè)因素可能導(dǎo)致結(jié)果陰性。以上研究（包括Meta分析）所調(diào)查的樣本量小或者沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照組，因此證據(jù)的力度不足。

另外，許多研究顯示通過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)引起體重、體脂輕度至中度減少，從而影響CRP的濃度，而另外一些研究中CRP的改變獨(dú)立于體重、體脂的改變。盡管如此，由于炎癥與肥胖有著密切的關(guān)系，如果體重或體脂減少，有必要確定運(yùn)動(dòng)單獨(dú)作用于炎癥的效果。

國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)主要集中在干預(yù)研究。研究對(duì)象多采用有疾病的人或動(dòng)物，干預(yù)方式以有氧運(yùn)動(dòng)為主，干預(yù)的周數(shù) 6～12 周不等，研究結(jié)果均表明運(yùn)動(dòng)干預(yù)能有效降低慢性炎性因子濃度［25-27］。

以上的研究顯示，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的實(shí)驗(yàn)干預(yù)時(shí)間存在較大差異，除了以上的干預(yù)周數(shù)，還有的研究干預(yù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 1 年［28-29］。Ploeger等［30］的系統(tǒng)綜述提出，無(wú)論是有氧運(yùn)動(dòng)還是抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)計(jì)劃至少設(shè)置為 8 周。Woods等［3］提出大部分干預(yù)時(shí)間超過(guò) 6 個(gè)月的運(yùn)動(dòng)可減少系統(tǒng)炎性因子，6 個(gè)月或更短時(shí)間的運(yùn)動(dòng)對(duì)炎性因子影響較少。以上研究的差異可能與使用的運(yùn)動(dòng)劑量及受試者的條件不一有關(guān)。究竟多長(zhǎng)的干預(yù)時(shí)間能有效降低炎性因子，這個(gè)問(wèn)題還沒(méi)有明確的答案。

2.2 抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù) 盡管大量的研究關(guān)注有氧運(yùn)動(dòng)的抗炎癥效果，也有一些研究采用了抗阻運(yùn)動(dòng)作為干預(yù)手段，但大部分結(jié)果為陰性［31-33］。這可能與研究樣本量較少（n=6～10 人/組）有關(guān)。然而一個(gè)包含了 56 名中年男性和女性的研究，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果依然是陰性［34］。與以上研究結(jié)果相反，一個(gè) 16 周的抗阻運(yùn)動(dòng)減少有糖尿病的西班牙人（>55 歲）的CRP濃度。Griewe等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)較弱的老年人肌肉中TNF-α升高，3 個(gè)月的抗阻練習(xí)減少肌肉TNF-α基因和蛋白表達(dá)，肌肉蛋白合成率與TNF-α呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；同時(shí)推測(cè)運(yùn)動(dòng)引起骨骼肌炎癥減少可能源于血液中炎癥的減少，但需要進(jìn)一步驗(yàn)證。施曼麗［36］的研究提出抗阻運(yùn)動(dòng)的抗炎癥效果優(yōu)于有氧運(yùn)動(dòng)。Brochu等［37］的發(fā)行物提出單獨(dú)的抗阻運(yùn)動(dòng)不能改善炎性因子，但如果使體重減少也許能顯著地改善炎癥和代謝因子。

3 體力活動(dòng)減少炎癥反應(yīng)的機(jī)制

規(guī)律的體力活動(dòng)減少炎癥反應(yīng)的機(jī)制還沒(méi)有完全清楚。其機(jī)制可能包括以下內(nèi)容：（1）通過(guò)增加肌肉因子（如IL-6、IL-8）介導(dǎo)免疫適應(yīng)，減少免疫細(xì)胞，尤其是單核細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)；（2）減少收縮肌肉釋放一氧化氮和活性氧，增加抗氧化酶和熱休克蛋白，抑制TNF-α的合成；（3）誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生大量的去甲腎上腺素，抑制肉毒素誘導(dǎo)的在體TNF-α的產(chǎn)生，增加IL-10（抗炎性因子）的釋放；（4）上調(diào)巨噬細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶（MKP-1）的表達(dá)，抑制MAPK的活化途徑，加速p38 MAPK的滅活，下調(diào)TNF-α和IL-6 的生成；（5）增加胰島素敏感性、改善血脂、減少肥胖組織［9,15,38-40］。體力活動(dòng)抗炎癥作用機(jī)制，需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，增加體力活動(dòng)可改善持續(xù)慢性炎癥狀態(tài)，是預(yù)防、延緩慢性疾病發(fā)生的有效手段之一，體力活的抗炎癥作用還存在很多未解之謎，值得深入去研究。此外，未來(lái)的研究需關(guān)注哪種劑量（如強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、頻率和總量）的體力活動(dòng)及這些劑量如何組合能有效地改善炎癥狀態(tài)，減少與炎癥相關(guān)的心血管疾病、2 型糖尿病和神經(jīng)組織退化疾病的發(fā)生。

［1］何積源.慢性炎癥與代謝綜合征［J］.內(nèi)科，2010，5(1):67-69.

［2］Pfeilschifter J,K?ditz R,Pfohl M,et al.Changes in proinflammatory cytokine activity after menopause ［J］.Endocr Rev,2002,23(1):90-119.

［3］Woods JA,Wilund KR,Martin SA,et al.Exercise,inflammation and aging ［M］.Aging Dis，2012，3(1):130-140.

［4］Hsu FC,Kritchevsky SB,Liu Y,et al.Association between inflammatory components and physical function in the health,aging,and body composition study:a principal component analysis approach ［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2009,64(5):581-589.

［5］Abramson JL,Vaccarino V.Relationship between physical activity and inflammation among apparently healthy middle-aged and older US adults［J］.Arch Intern Med,2002,162(11):1286-1292.

［6］Wannamethee SG,Lowe GD,Whincup PH,et al.Physical activity and hemostatic and inflammatory variables in elderly men ［J］.Circulation,2002,105(15):1785-1790.

［7］Colbert LH,Visser M,Simonsick EM,et al.Physical activity,exercise, and inflammatory markers in older adults: findings from the Health,Aging and Body Composition Study ［J］.J Am Geriatr Soc,2004,52(7):1098-1104.

［8］Pischon T,Hankinson SE,Hotamisligil GS,et al.Leisure-time physical activity and reduced plasma levels of obesity-related inflammatory markers［J］.Obes Res,2003,11(9):1055-1064.

［9］Autenrieth C,Schneider A,D?ring A,et al.Association between different domains of physical activity and markers of inflammation［J］.Med Sci Sports Exerc,2009,41(9):1706-1713.

［10］Reuben DB,Judd-Hamilton L,Harris TB,et al.The associations between physical activity and inflammatory markers in high-functioning older persons:MacArthur Studies of Successful Aging ［J］.J Am Geriatr Soc,2003,51(8):1125-1130.

［11］Majka DS,Chang RW, Vu TH,et al.Physical activity and highsensitivity C-reactive protein: the multi-ethnic study of atherosclerosis［J］.Am J Prev Med,2009,36(1):56-62.

［12］Elosua R,Bartali B,Ordovas JM,et al.Association between physical activity, physical performance, and inflammatory biomarkers in an elderly population: the InCHIANTI study［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2005,60(6):760-767.

［13］Beavers KM,Brinkley TE,Nicklas BJ.Effect of exercise training on chronic inflammation ［J］.Clin Chim Acta, 2010,411(11-12):785-793.

［14］Goldhammer E,Tanchilevith A,Maor I,et al.Exercise training modulates cytokines activity in coronary heart disease patients ［J］.Int J Cardiol,2005,100(1):93-99.

［15］Larsen AI,Aukrust P,Aarsland T,et al.Effect of aerobic exercise training on plasma levels of tumor necrosis factor alpha in patients with heart failure ［J］.Am J Cardiol,2001,88(7):805-808.

［16］Conraads VM,Beckers P,Bosmans J,et al.Combined endurance/resistance training reduces plasma TNF-alpha receptor levels in patients with chronic heart failure and coronary artery disease［J］.Eur Heart J,2002, 23(23):1854-1860.

［17］Lakka TA,Lakka HM,Rankinen T,et al.Effect of exercise training on plasma levels of C-reactive protein in healthy adults:the HERITAGE Family Study［J］.Eur Heart J,2005,26(19):2018-2025.

［18］MilaniILANI RV,LavieCJ,MehraMR.Reduction in C-reactive protein through cardiac rehabilitation and exercise training［J］.J Am Coll Cardiol,2004,43(6):1056-1061.

［19］Tisi PV,Hulse M,Chulakadabba A,et al.Exercise training for intermittent claudication:does it adversely affect biochemical markers of the exercise-induced inflammatory response?［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg,1997,14(5):344-350.

［20］Nicklas BJ,Ambrosius W,Messier SP,et al.Diet-induced weight loss,exercise, and chronic inflammation in older,obese adults: a randomized controlled clinical trial ［J］.Am J Clin Nutr,2004,79(4):544-551.

［21］Campbell KL,Campbell PT,Ulrich CM,et al.No reduction in C-reactive protein following a 12-month randomized controlled trial of exercise in men and women ［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2008,17(7):1714-1718.

［22］Kelley GA,Kelley KS.Effects of aerobic exercise on C-reactive protein,body composition, and maximum oxygen consumption in adults:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Metabolism,2006,55(11): 1500-1507.

［23］Hammett CJ,Prapavessis H,Baldi JC,et al.Effects of exercise training on 5 inflammatory markers associated with cardiovascular risk［J］.Am Heart J,2006,151(2):367 e7-e16.

［24］Gray SR,Baker G,Wright A,et al.The effect of a 12 week walking intervention on markers of insulin resistance and systemic inflammation［J］. Preventive medicine,2009,48(1):39-44.

［25］吳漢妮，錢偉.運(yùn)動(dòng)對(duì)超重/肥胖型葡萄糖耐量減低患者炎癥相關(guān)蛋白表達(dá)水平的影響［J］.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2004，(10):756-758.

［26］王朝迅，裴海成，金紅梅，等.超重和肥胖者血清TNF-α、IL-6 及CRP與肥胖的關(guān)系［J］.天津醫(yī)藥，2007（5):332-334.

［27］王慶博，李進(jìn)華.不同負(fù)荷游泳對(duì)高脂血癥大鼠血清部分炎癥因子的影響［J］.體育學(xué)刊，2009，9:105-109.

［28］Campbell PT,Campbell KL,Wener MH,et al.A yearlong exercise intervention decreases CRP among obese postmenopausal women［J］.Med Sci Sports Exerc,2009,41(8):1533-1539.

［29］Tatjana Ilic,Biljana Vitosevic,Lela Milosevic,et al.The effect of physical activity on inflammatory markers.The risk of new coronary event in coronary heart disease patients［J］.Acta Medica Medianae,2007,46(4):10-14.

［30］Ploeger HE,Takken T,de Greef MH,et al.The effects of acute and chronic exercise on inflammatory markers in children and adults with a chronic inflammatory disease: a systematic review［J］.Exercise immunology review,2009,15:6-41.

［31］Rall LC,Roubenoff R,Cannon JG,et al.Effects of progressive resistance training on immune response in aging and chronic inflammation［J］. Med Sci Sports Exerc,1996,28(11):1356-1365.

［32］McfarlinBK,Flynn MG,Campbell WW,et al.TLR4 is lower in resistancetrained older women and related to inflammatory cytokines［J］.Med Sci Sports Exerc,2004,36(11):1876-1883.

［33］Bruunsgaard H,Bjerregaard E,Schroll M,et al.Muscle strength after resistance training is inversely correlated with baseline levels of soluble tumor necrosis factor receptors in the oldest old ［J］.J Am Geriatr Soc,2004,52(2):237-241.

［34］Levinger I,Goodman C,Peak J,et al.Inflammation,hepatic enzymes and resistance training in individuals with metabolic risk factors［J］.Diabet Med,2009,26(3):220-227.

［35］Greiwe JS,Cheng B,Rubin DC,et al.Resistance exercise decreases skeletal muscle tumor necrosis factor alpha in frail elderly humans［J］.FASEB J,2001,15(2):475-482.

［36］施曼麗.不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)絕經(jīng)后女性IL-6、TNF-α和hs-CRP的影響［J］.西安體育學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，28(4):481-487.

［37］Brochu M,Malita MF,Messier V,et al.Resistance training does not contribute to improving the metabolic profile after a 6-month weight loss program in overweight and obese postmenopausal women［J］.J Clin Endocrinol Metab,2009,94(9):3226-333.

［38］Nicklas BJ,Brinkley TE.Exercise training as a treatment for chronic inflammation in the elderly ［J］.Exerc Sport Sci Rev,2009,37(4):165-170.

［39］唐暉，謝敏豪.肥胖與運(yùn)動(dòng)研究進(jìn)展——慢性炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō) ［J］.體育科學(xué)，2008(8):54-59.

［40］Chen MF,Chen HI,Jen CJ.Exercise training upregulates macrophage MKP-1 and affects immune responses in mice［J］.Med Sci Sports Exerc,2010,42(12):2173-2179.