燒傷后血栓形成機制和治療藥物＊

李欣 綜述 張慶富 審校

一般認為，血栓形成的三大原因是血管損傷、血液性質(zhì)改變和血流動力學異常。燒傷早期，血液多為高凝狀態(tài)，血流減慢、紅細胞聚集、白細胞黏附及血小板聚集，導致血栓形成，引起循環(huán)血流動力學異常，重癥患者可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）及休克等。因此，燒傷后血栓形成的研究及防治有重要臨床意義。本文綜述近年來燒傷后血栓形成機制的研究進展及臨床治療藥物。

1 燒傷后血栓形成機制

1.1 血液濃縮、血流減慢

燒傷早期的重要病理變化是毛細血管通透性增加。體液通過燒傷創(chuàng)面外滲，或滲入創(chuàng)面遠隔組織和器官的組織間隙，使含有豐富蛋白質(zhì)及電解質(zhì)的體液大量丟失，導致有效循環(huán)血量下降。由于燒傷后丟失的體液以血漿為主，血細胞丟失相對較少，因而，燒傷后血液濃縮，血液黏度增加。實驗證明，燒傷面積30%～60%犬的全血量在傷后2h下降至傷前的60%左右，血漿容量減少約55%，紅細胞減少10%～30%。由此導致有效循環(huán)血量下降，血液濃縮，血流緩慢，造成血管內(nèi)皮細胞（EC）缺氧、變性，膠原纖維暴露，啟動凝血機制。血液濃縮的同時，血小板高度聚集，血流緩慢并形成渦流，更易于血栓形成。觀察高壓電燒傷后家兔腸黏膜微循環(huán)，發(fā)現(xiàn)其毛細血管內(nèi)血流較前減慢，呈粒線流或粒流，隨時間延長而進一步減慢為粒緩流；并且在燒傷后即刻發(fā)生紅細胞輕度～中度聚集，1h后出現(xiàn)白色微血栓，數(shù)量隨時間延長而逐漸增多［1］。因此，燒傷后血流變化可促進血栓形成。而燒傷后延遲復蘇又會造成缺血再灌注，再灌注后快速恢復的血流使線粒體呼吸鏈產(chǎn)生的大量活性氧簇（ROS）進入機體組織和器官，導致機體再灌注損傷［2］。而且ROS可激活多種細胞黏附分子，使血細胞與血管內(nèi)皮的黏附性增加、白細胞貼壁滾動、血小板黏附和聚集，均導致血栓形成［3］。

1.2 血管內(nèi)皮細胞（VEC）損傷

研究表明，光滑的血管內(nèi)皮使內(nèi)皮下的促凝物質(zhì)與血液中的凝血因子分離開來，同時VEC還分泌一氧化氮（NO）和前列腺素，抑制血小板聚集，擴張血管。燒傷后機體由于組織缺血缺氧、再灌注損傷、炎性反應、內(nèi)毒素損傷、免疫損傷等［4］，使外周組織微血管，特別是微靜脈和毛細血管更易受損，表現(xiàn)為基膜增厚、模糊、斷裂，VEC 腫脹，線粒體和高爾基復合體消失或部分壞死脫落，內(nèi)皮下細胞外基質(zhì)暴露，直接引起血管炎，導致血栓形成。有人［5］觀察到，燒傷后0.5h VEC發(fā)生腫脹，燒傷后4hVEC 可向血管腔伸出較長突起，燒傷后8hVEC形態(tài)改變進一步加重。Chen等［6］認為核因子-κB（NF-κB）信號通路是燒傷血清刺激下VEC 結構與功能紊亂的中心環(huán)節(jié)之一，Semple等［7］則認為血小板CD40L和內(nèi)皮細胞CD40之間的交互作用可能是介導VEC 死亡的因素重要（可能通過FasL／Fas旁路的交互作用實現(xiàn)），另有研究［8］表明血小板自身能夠直接誘導VEC 死亡。VEC 受損后表達組織因子（TF），啟動凝血過程；同時釋放血管性血友病因子（vWF），與血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）結合后，使血小板黏附于血管壁，繼而發(fā)生聚集和釋放反應，進一步加強血小板聚集［9］?？梢奦EC損傷為血栓形成提供了基礎。

1.3 血小板功能異常

血小板是血栓形成的主要細胞成分，能促使炎癥介質(zhì)釋放及介導白細胞黏附，在血栓形成過程中發(fā)揮核心作用。血小板在靜息狀態(tài)下表達血小板黏附受體GPIb／Ix／V，內(nèi)皮損傷后該受體與vWF 結合，形成vWF-GPIb／Ix／V 復合物，使血小板活化?；罨难“遄冃巍⑸煺?，覆蓋內(nèi)皮缺損部位，在凝血酶、ADP、血栓烷B2（TXB2）、腎上腺素及5-羥色胺（5-HT）的參與下，游離血小板也聚集到已經(jīng)黏附的血小板處，聚集后的血小板進一步釋放5-HT、TXB2、血小板活化因子（PAF）以及纖溶酶原激活物抑制劑-1等，引起血液高凝和微循環(huán)紊亂。血小板產(chǎn)生的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及ROS又引起VEC損傷和血管炎癥反應［10］，也導致血栓形成。此外，燒傷后體內(nèi)纖維黏連蛋白（FN）、溶血磷脂酸（LPA）等均能輔助血小板聚集，對血栓的形成及促進血栓穩(wěn)固具有重要作用。與此同時，活化血小板表達的α顆粒膜蛋白140（GMP-140，即P選擇素），可與白細胞特異黏附，使白細胞停留在血管破損處，加強血栓形成。李楊［11］對52例燒傷患者的研究不僅證明燒傷后P選擇素水平顯著增高（即血小板被激活），而且通過檢測TXB2、β-血小板球蛋白（B-TG）、血小板第4因子（PF4）水平的升高進一步說明血小板激活及釋放反應亢進。在燒傷早期由于形成血小板血栓的消耗，使得血小板計數(shù)顯著下降，但特重燒傷患者血小板往往經(jīng)短暫下降后又增高，且持續(xù)時間較長，容易導致深靜脈血栓的形成［12］。

1.4 炎癥因子釋放

炎癥和血栓形成之間存在密切關系［13］。燒傷后由多種炎癥介質(zhì)介導炎癥反應，產(chǎn)生大量細胞因子及TF，激活外源性凝血系統(tǒng)，并引起血液中纖溶酶原激活抑制物（PAI）增加而抑制纖溶，導致纖維蛋白沉積和血栓形成。Croce等［14］認為，由參與凝血與炎癥反應的物質(zhì)組成凝血-炎癥網(wǎng)絡，這些物質(zhì)在凝血和炎癥過程中發(fā)揮不同作用，其中TF 最為關鍵，TNF-α、白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8等炎癥因子表達增多也與血栓形成關系密切，因為它們參與細胞活化以及凝血系統(tǒng)和補體系統(tǒng)的激活，其關聯(lián)程度與燒傷嚴重程度成正比［15］。TNF-α可直接損傷血管，導致VEC 功能障礙。實驗［16］證明，當血漿中TNF-α濃度升高時，血管壁上黏附的白細胞數(shù)量明顯增加，微血管開放數(shù)明顯減少，并誘導白細胞介素產(chǎn)生。TNF-α和IL-1之間存在著協(xié)同作用，即TNFα能誘導IL-1的產(chǎn)生和釋放，同時IL-1也能刺激TNF-α的產(chǎn)生。IL-6刺激肝臟產(chǎn)生的纖溶酶原激活抵制物（PAI）與組織型纖溶酶原激活物（tPA）結合使后者失去活性，致纖溶功能低下；IL-6還可以誘導肝臟產(chǎn)生急性期蛋白如C-反應蛋白（CPR）和FIB，促進血小板聚集。與此同時，IL-8、CRP等可啟動內(nèi)外源性凝血途徑，通過誘導白細胞與EC 黏附及膜磷脂翻轉(zhuǎn)等作用促進凝血過程。另有研究［17］表明，燒傷后0.5hPAF即升高，并且作為級聯(lián)放大網(wǎng)絡的中心放大器，具有增強其它炎癥因子功能的作用［17］。

1.5 凝血因子活性異常

高凝狀態(tài)的發(fā)生與凝血系統(tǒng)功能異常有密切關系。燒傷后組織可釋放大量TF 進入血液循環(huán)，激活Ⅶ因子和Ⅹa因子，觸發(fā)外源性凝血，這是燒傷后形成高凝狀態(tài)的主要原因。當合并有應激、缺氧、體液失調(diào)、炎癥反應、休克等各種因素導致的VEC受損時，又能觸發(fā)內(nèi)源性凝血和血小板聚集。此外，抗凝血系統(tǒng)的相關蛋白［抗凝血酶（AT）、蛋白C（PC）等］明顯下降，AT 減少，會引起凝血因子活性增強。嚴重熱力燒傷導致的早期凝血級聯(lián)反應，存在DIC 危險［18］。馬玉等［19］研究結果顯示，燒傷后血液呈現(xiàn)血栓前狀態(tài)，表現(xiàn)為AT 抗原、AT 活性、PC活性、蛋白S活性降低，血小板表面P選擇素表達升高，凝血因子活性明顯增高。AT 中抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）是人體內(nèi)重要的抗凝血物質(zhì)，不僅對凝血酶有抑制作用，還對凝血因子、纖溶酶、凝血酶引起的血小板聚集等均有抑制作用，正常血漿中AT-Ⅲ承擔總抗凝能力的50%～67%。在電燒傷早期可檢出一過性AT-Ⅲ下降，高凝狀態(tài)下，AT-Ⅲ缺乏或活性減弱，嚴重燒傷患者AT 消耗性缺乏，促進了血栓形成和膿毒癥發(fā)生［20］。FIB是重要的凝血因子之一，張承飛等［21］發(fā)現(xiàn)，深度燒傷患者傷后1天，其血漿FIB水平值較對照組明顯降低。而Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ等凝血因子活性，在燒傷后1周內(nèi)變化不明顯，1周后均有不同程度下降。

1.6 纖溶系統(tǒng)異常

燒傷后內(nèi)源性和外源性凝血途徑活化的同時，出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進。纖溶系統(tǒng)的中心是纖溶酶，纖溶酶作用于FIB，導致纖維蛋白溶解，這一過程也受到PAI的調(diào)節(jié)［22］。纖溶系統(tǒng)也是重要的細胞外基質(zhì)降解系統(tǒng)，能通過直接或間接的細胞外基質(zhì)降解作用造成組織屏障破壞、病原體入侵、炎癥細胞黏附遷移，還可以通過其它途徑如信號傳導、細胞毒性作用等參與炎癥過程。燒傷后繼發(fā)性纖溶亢進的發(fā)生機制尚不十分清楚。D-二聚體是FIB降解產(chǎn)物，也是體內(nèi)繼發(fā)性纖溶亢進的分子標記物，其水平增高反映體內(nèi)纖溶亢進，故可作為血栓形成的明確標志，并可作為原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶的鑒別指標。劉麗等［23］研究顯示，燒傷病人血漿D-二聚體明顯升高，Maass等［15］的檢測結果顯示，大面積燒傷患者D-二聚體、纖溶酶原PLG 活性、PAI活性顯著高于對照組，t-PA 活性顯著低于對照組，再次表明燒傷后繼發(fā)性纖溶亢進，導致了纖溶系統(tǒng)消耗增加，纖溶能力降低。

2 燒傷后血栓形成的治療藥物

2.1 改善微循環(huán)藥物

部分中成藥如丹參、虎杖、川芎、紅花等具有改善全身微循環(huán)的作用。丹參可以優(yōu)化一氧化氮／內(nèi)皮素（NO／ET）的比例，降低NO／ET 合成量?；⒄瓤蓽p輕動物燙傷后白細胞附壁，促進毛細血管開放數(shù)增多，抑制TNF升高。川芎嗪通過抑制磷酸二酯酶、抗血小板聚集及擴張小動脈，達到改善微循環(huán)，降低血栓發(fā)生率［24］。烏司他?。║TI）能夠抑制凝血酶、凝血因子Ⅹa、Ⅻa、Ⅷa因子和血管舒緩素的釋放，抑制纖溶系統(tǒng)激活，減少FIB 分解，有效增加凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）以及活化部分凝血活酶時間（APTT）延長程度，早期、大劑量和連續(xù)應用效果更佳。研究［25，26］證明，UTI可抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、脂蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶和水解酶活性，抑制溶酶體酶及多種炎癥介質(zhì)如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等的釋放，控制炎癥反應，清除氧自由基，改善機體循環(huán)狀態(tài)。其它如辛伐他汀可顯著降低血小板聚集率，己酮可可堿（PTX）可改善由于缺血再灌注引起的血流動力學改變，明顯降低TNF-α和IL-6的表達，對炎癥反應有抑制作用［27］，有效改善燒傷微循環(huán)。

2.2 抗血栓藥物

主要包括抗凝劑和抗血小板藥物。臨床常用的抗凝劑有肝素、低分子肝素鈣、華法林等，這些抗凝藥物可防治凝血因子消耗，中止凝血過程發(fā)動，阻止微循環(huán)中微血栓形成，其中肝素可減少動靜脈中的血流瘀滯時間。抗血小板藥物如水楊酸類、噻吩吡啶類藥物、腺苷二磷酸（ADP）受體抑制劑及血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑等具有抑制血小板黏附、聚集和釋放功能，從而防止血栓形成。此外，補充AT不僅有抗凝的功能，而且具有免疫調(diào)節(jié)效果，可以削弱T 細胞反應和炎癥過程［28］。在燒傷后早期階段應用AT 補充治療可改變患者凝血系統(tǒng)功能，減輕器官衰竭程度以及降低患者死亡率［29］。還有研究發(fā)現(xiàn)，補充外源性ATⅢ可降低白細胞黏附，減少EC激活［30］。燒傷后血小板聚集的同時，還有血栓素生成過多，血栓素對血栓形成和血管痙攣均有重要作用，使用血栓素抑制劑可以改善和防治燒傷局部微循環(huán)紊亂，是一個值得重視的防治途徑［31］。

2.3 抗膽堿藥及前列腺素類藥物

抗膽堿藥主要有東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿等，能降低燒傷患者全血粘度，增強紅細胞變形能力，降低紅細胞聚集性，減輕血液高凝狀態(tài)，同時能提高微血管自律運動振幅及頻率，從而改善血液流態(tài)，加快流速及減少微血栓形成。前列環(huán)素、前列腺素E 可擴張血管，減小血流阻力，提高組織氧供和降低組織氧耗，顯著提高組織及器官的血流灌注水平。

2.4 其它化學藥物

動物實驗表明，燒傷早期應用NO 可抑制血小板聚集、平滑肌細胞增殖及防止血栓形成；別嘌呤醇和環(huán)孢素A（CyA）能抑制燒傷區(qū)缺血及水腫的進展，減輕毛細血管損傷，傷后立即聯(lián)合應用維生素B、E（α-生育酚）可提高傷后3h的血漿抗氧化能力，減少自由基介導的紅細胞損傷，并抑制傷后紅細胞聚集。三度燒傷大鼠傷后注射E-選擇素和P-選擇素單抗CY1747，能使肺和肝中中性粒細胞聚集減少；L-選擇素單抗Dreg 200治療燒傷兔，也能使傷后24h組織中白細胞聚集減少。無論應用L-選擇素單抗，還是L-選擇素配體硫甘脂治療，燒傷后大鼠，其中性粒細胞與肺微血管EC間的黏附率均明顯降低［32］。此外，沙立度胺可下調(diào)嚴重燒傷后大鼠血漿的IL-1和IL-6表達水平，減輕炎癥反應［33］。TNF單抗在降低TNF的同時，可明顯減少白細胞黏附。

3 結語

燒傷后血栓形成是一個復雜的病理過程，受很多因素影響，除以上分析的病理過程外，燒傷嚴重程度不同，對機體微循環(huán)及凝血系統(tǒng)的影響也不盡一致。在治療方面除可應用一些藥物減慢血栓形成的進度外，臨床上的正確的醫(yī)療操作、護理等都對避免患者的血栓形成有重要意義。探討燒傷后血栓成因及防治措施，有利于掌握燒傷患者病情變化，降低燒傷患者死亡率，提高燒傷救治水平。

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