兒童幽門螺桿菌感染與胃腸外疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

宋斌, 黃瑛

1. 泰安市婦幼保健院，泰安 271000； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，上海 201102

我國(guó)是幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染高發(fā)國(guó)家。2001～2004年一項(xiàng)多中心流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)兒童Hp感染率為25%～59%，平均40%，并以平均每年0.5%～1%的速度遞增[1]。Hp已被證實(shí)與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌等多種胃腸道疾病密切相關(guān)。近期研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與不少胃腸外疾病有一定關(guān)系，如缺鐵性貧血(iron-deficiency anemia, IDA)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等，但具體發(fā)病機(jī)制不明確。本文針對(duì)目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的Hp感染與兒童某些胃腸外疾病的關(guān)系作一簡(jiǎn)要綜述。

1 Hp感染與IDA

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，Hp感染可能引起IDA。Afifi等[2]對(duì)Hp血清抗體陽(yáng)性者和陰性者進(jìn)行平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)和平均血紅蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)比較，發(fā)現(xiàn)Hp血清抗體陽(yáng)性者M(jìn)CV、MCH〔(72.84±6.361)fl、(28.40±2.969)pg〕均明顯低于Hp血清抗體陰性者〔(77.45±3.867)fl、(29.53±4.974)pg，P均<0.05〕，Hp血清抗體陽(yáng)性者IDA的患病率顯著高于Hp血清抗體陰性者(56.7%vs. 10%，P=0.000)，提示Hp血清抗體陽(yáng)性者IDA的患病率增加。Fagan等[3]對(duì)176名兒童進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)40個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，Hp陰性者與Hp陽(yáng)性者相比，缺鐵〔風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio,RR)：0.62；95% 可信區(qū)間(confidence interval,CI)：0.38～1.01〕和患IDA(RR：0.22；95% CI：0.03～1.50)的概率較低?？刂艸p感染超過14個(gè)月者，能減少缺鐵和IDA的患病概率。DiGirolamo等[4]調(diào)查了86名美國(guó)阿拉斯加地區(qū)兒童Hp感染與貧血、缺鐵的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)貧血、缺鐵和IDA分別占研究?jī)和?7%、39%和15%，41%兒童Hp-IgG抗體陽(yáng)性，86%尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性，80%糞便Hp抗原陽(yáng)性。Hp-IgG抗體陽(yáng)性兒童中，貧血、缺鐵比例高于陰性者。他們認(rèn)為Hp抗體陽(yáng)性與貧血、缺鐵呈顯著正相關(guān)，Hp感染可能是兒童貧血、缺鐵的危險(xiǎn)因素。Qu等[5]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，Hp感染是兒童患IDA的危險(xiǎn)因素(OR：2.22；95% CI：1.52～3.24,P<0.000 1)。一些隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示，Hp感染的清除能顯著提升血紅蛋白和血清鐵蛋白含量。補(bǔ)充鐵劑治療后，血紅蛋白和血清鐵蛋白在Hp感染組與未感染組沒有顯著差異。Fernández-Baares等[6]研究認(rèn)為，Hp感染是那些對(duì)鐵需求高的人群如兒童、青少年等患IDA的危險(xiǎn)因素。

Hp感染與兒童IDA相關(guān)的可能機(jī)制為[7,8]：①Hp感染引起胃生理學(xué)和組織學(xué)改變，導(dǎo)致基礎(chǔ)胃酸分泌減少，影響三價(jià)鐵向二價(jià)鐵轉(zhuǎn)化，阻礙鐵的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。胃部改變也導(dǎo)致維生素C減少，間接影響鐵的飲食吸收。②Hp與機(jī)體競(jìng)爭(zhēng)鐵。幾乎所有細(xì)菌生長(zhǎng)均需要鐵，鐵亦是Hp必需的生長(zhǎng)因子，Hp與鐵結(jié)合的原因之一可能是為更好適應(yīng)胃部環(huán)境。另外，Hp相關(guān)胃炎導(dǎo)致中性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的乳鐵蛋白增加，而Hp有乳鐵蛋白相關(guān)受體，兩者結(jié)合導(dǎo)致與細(xì)菌數(shù)量相關(guān)的鐵流失。③Hp感染導(dǎo)致胃腸黏膜損傷，引起失血。胃黏膜糜爛、十二指腸潰瘍可引起明顯失血，但有些是慢性的，不易察覺。

2 Hp感染與ITP

ITP是一種自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制不明確。目前研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)(阿莫西林、克拉霉素、質(zhì)子泵抑制劑)療法清除Hp感染后血小板數(shù)量增加。Stasi等[9]對(duì)25項(xiàng)已發(fā)表的研究報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)回顧，共696例成人慢性ITP患者納入研究。結(jié)果顯示，在清除Hp感染后，50.3%患者的血小板數(shù)目獲得完全恢復(fù)(95% CI：41.6%～59.0%)。另一項(xiàng)研究[10]顯示，合并Hp感染的ITP患者接受Hp清除治療后，約半數(shù)患者血小板數(shù)值明顯恢復(fù)。兒童由于慢性ITP自然史與成人不同，約1/3在診斷后數(shù)月至數(shù)年可自然恢復(fù)，但不少研究顯示Hp感染與ITP有關(guān)聯(lián)。Ferrara等[11]報(bào)道24例慢性ITP患兒，8例有Hp感染，經(jīng)三聯(lián)抗Hp治療1年后，8例中6例血小板數(shù)值完全恢復(fù)，2例部分恢復(fù)。Russo等[12]報(bào)道一項(xiàng)來自意大利的多中心研究，篩查了244例慢性ITP患者，50例有Hp感染，其中37例接受清除治療并進(jìn)行1年隨訪。結(jié)果顯示，33例清除治療成功，其中13例血小板數(shù)值恢復(fù)，而Hp陰性患者血小板數(shù)值自然恢復(fù)者僅17例(P<0.005)。因此，對(duì)慢性ITP兒童篩查Hp感染并對(duì)Hp陽(yáng)性者實(shí)施清除治療是有益的。

Hp感染致ITP可能與以下因素有關(guān)[8,10]：①Hp的某些抗原性成分，如CagA蛋白和尿素酶等，與血小板的某些抗原性成分交叉模擬，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生抗血小板抗體；②Hp感染誘導(dǎo)血小板某些表面抗原被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別，產(chǎn)生抗血小板抗體，血小板生存期縮短。目前對(duì)Hp感染與ITP的關(guān)系仍有爭(zhēng)議，可能與不同國(guó)家地區(qū)的Hp基因型分布、宿主多態(tài)性及Hp菌株變異性有關(guān)。

3 Hp感染與生長(zhǎng)發(fā)育遲緩

近年來，許多學(xué)者提出Hp感染影響兒童生長(zhǎng)和發(fā)育。Mohammad等[13]調(diào)查了286名學(xué)齡期兒童，發(fā)現(xiàn)Hp感染與未感染男孩兩者的體重和身高明顯不同﹝體重：(39.5±1.0)kgvs.(44.6±1.8)kg，P= 0.05；身高：(139.9±1.3)cmvs.(144.2±2.1)cm,P=0.009﹞。Hp感染者(不論男女)身高低于同齡兒第5百分位的比例明顯多于未感染者。結(jié)果提示，Hp感染不僅影響胃腸，還可導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)延遲。Mera等[14]調(diào)查了295名學(xué)齡期兒童，Hp感染者中150例接受Hp清除治療，145例未治療，平均隨訪3.7年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間推移，成功清除Hp的兒童平均身高和體重顯著增加。近4年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，平均年齡10.1歲的兒童中，Hp陽(yáng)性者比陰性者平均身高低1.76 cm，比接受Hp感染清除治療的兒童平均身高低1.45 cm。體重方面，相同年齡未感染Hp的兒童比Hp感染者平均增加0.85 kg，未接受Hp感染清除治療的兒童比接受清除治療者平均低1.9 kg。Hp陰性或Hp陽(yáng)性但經(jīng)清除治療的兒童，生長(zhǎng)明顯快于Hp陽(yáng)性者，清除治療對(duì)Hp陽(yáng)性學(xué)齡期兒童的生長(zhǎng)是有益的。Vilchis等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，通過對(duì)685名5～13歲兒童調(diào)查，發(fā)現(xiàn)Hp感染兒童的平均身高比未感染者低1.32 cm(95% CI：-2.22～-0.42,P<0.000 1)，認(rèn)為Hp感染對(duì)兒童生長(zhǎng)有負(fù)面影響。Goodman等[16]以當(dāng)?shù)?～8歲Hp感染兒童為調(diào)查對(duì)象，分成抗Hp治療組(n=165)和對(duì)照組(n=161)，隨訪2.5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hp陽(yáng)性者比陰性者生長(zhǎng)速率每月慢0.022 cm(95% CI：0.008～0.035)，提示慢性Hp感染的學(xué)齡期兒童伴有生長(zhǎng)遲緩。

Hp影響生長(zhǎng)發(fā)育的可能機(jī)制為[15,17]：①Hp感染導(dǎo)致消化不良，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收；Hp感染導(dǎo)致胃酸分泌減少，使腸道對(duì)某些病原體(傷寒沙門菌、非傷寒沙門菌、霍亂弧菌、賈地鞭毛蟲等)易感，出現(xiàn)腹瀉，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良和生長(zhǎng)、發(fā)育遲緩。②Hp感染往往與較差的生活環(huán)境和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)，影響兒童生長(zhǎng)。③Hp感染的長(zhǎng)期存在導(dǎo)致慢性炎癥刺激和細(xì)胞因子釋放，影響生長(zhǎng)和發(fā)育。④Hp感染與缺鐵共同影響兒童生長(zhǎng)。

目前發(fā)現(xiàn)越來越多的胃腸道外疾病與Hp感染有關(guān)。Hp感染的普遍性提示，在多種不同疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，Hp起重要作用。有時(shí)只屬協(xié)同因素，誘發(fā)或加重系統(tǒng)性炎癥或已有的疾病傾向；有時(shí)直接參與發(fā)病。Hp感染可能通過炎癥反應(yīng)、分子模擬、系統(tǒng)免疫應(yīng)答等影響不同疾病的發(fā)生和發(fā)展。進(jìn)一步研究Hp感染機(jī)制，采用大規(guī)模前瞻性研究評(píng)價(jià)抗菌治療的效果，將促進(jìn)人們對(duì)Hp及Hp相關(guān)胃腸外疾病致病機(jī)制和治療價(jià)值的深入理解。

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