乳鐵蛋白在消化疾病中的應(yīng)用價(jià)值

衛(wèi) 霖，韓明子

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬二院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150010

乳鐵蛋白(lactoferrin，LF)是一種與鐵結(jié)合的血清蛋白，主要分布在乳汁等分泌液及中性粒細(xì)胞中。乳鐵蛋白在體液中的含量與中性粒細(xì)胞的數(shù)量成正比，故它可以作為一種炎性標(biāo)志物。對(duì)糞便及腹水中的乳鐵蛋白進(jìn)行檢測可以為腹痛和腹瀉的原因及自發(fā)性腹膜炎的診斷提供可靠的依據(jù)。而對(duì)胰液和胰石中乳鐵蛋白的分析則可以為胰石和維持胰腺炎癥的蛋白栓形成提供病理生理學(xué)的信息。血清中的抗乳鐵蛋白抗體有助于闡明自身免疫性胰腺炎及自身免疫性肝病的發(fā)病機(jī)制。幽門螺桿菌經(jīng)由一種特殊的乳鐵蛋白受體攝取鐵也許是缺鐵性貧血的重要原因，這有望為缺鐵性貧血提供新的診斷線索和治療方式。本文綜述了乳鐵蛋白在消化病中的應(yīng)用價(jià)值，探討值得關(guān)注的研究方向。

1 糞便中的乳鐵蛋白

腹瀉在臨床上是一種很常見的癥狀，然而腹瀉的診斷和治療卻存在很多困難與問題。腹瀉的病因多種多樣，如果可以通過一種簡單的檢測手段就能判斷腹瀉是否為炎癥性質(zhì)，那么許多侵入性的診斷方法就沒有必要了。糞便中的白細(xì)胞代表腸道內(nèi)存在炎癥，故對(duì)糞便中白細(xì)胞的檢測尤為重要，但是檢測方法要求嚴(yán)格，且在臨床上不易操作。Guerrant等[1]用一種抗乳鐵蛋白抗體檢測糞便中的中性粒細(xì)胞，這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于即便糞便存放時(shí)間過長，中性粒細(xì)胞已經(jīng)大量流失、破壞也不要緊，而且檢測很快、很方便，臨床上和實(shí)驗(yàn)室都很容易做。他們證明了96%痢疾患者的糞便樣本中乳鐵蛋白含量增高，并得出結(jié)論，糞便乳鐵蛋白是檢測糞便中性粒細(xì)胞的一個(gè)有用指標(biāo)[1]。乳鐵蛋白有很強(qiáng)的穩(wěn)定性，糞便可放置很長時(shí)間，并且乳鐵蛋白可以用簡單而便宜的方法檢測出來，在臨床上的實(shí)用性很強(qiáng)。糞便乳鐵蛋白檢測陰性只能解釋為腸道沒有顯著的中性粒細(xì)胞，并且糞便中乳鐵蛋白的含量和腸道炎癥的活動(dòng)(經(jīng)過臨床、內(nèi)鏡、組織學(xué)評(píng)估)呈平行關(guān)系。Walker等[2]對(duì)148例患病兒童(其中克羅恩病79例，潰瘍性結(jié)腸炎62例，腸易激患者7例)和22例健康對(duì)照組的研究顯示:潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病患者糞便乳鐵蛋白的水平明顯高于健康對(duì)照組，并且發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白含量與IBD的其他活動(dòng)性指標(biāo)，如ESR的含量呈正相關(guān)。Dai等[3]評(píng)估了糞便乳鐵蛋白與腸道炎癥之間的關(guān)系，大樣本的檢測結(jié)果顯示，糞便乳鐵蛋白在包括傳染性腸道疾病的炎癥性腸病中含量明顯高于腸易激綜合征患者和健康人群。這給我們提供了鑒別腸道炎癥和非腸道炎癥的一種很好的方法。Schoepfer等[4]報(bào)道了乳鐵蛋白在鑒別 IBS、IBD 與非炎癥性腸病以及其他結(jié)腸炎的準(zhǔn)確性。然而，Ashraf等[5]認(rèn)為糞便乳鐵蛋白對(duì)鑒別孟加拉國志賀菌和沙門菌等導(dǎo)致的感染性與非感染性腹瀉意義不大。分類失敗的原因可能是:45%的兒童還不到2歲，并且他們中的大多數(shù)是母乳喂養(yǎng)，可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果;4.2%兒童嚴(yán)重的營養(yǎng)不良導(dǎo)致炎癥反應(yīng)缺乏，出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

糞便乳鐵蛋白也能夠區(qū)分炎癥性腸病和腸易激綜合征。Kane等[6]對(duì)大樣本進(jìn)行評(píng)估后認(rèn)為糞便乳鐵蛋白對(duì)檢測慢性IBD炎癥的敏感性和特異性都很強(qiáng)，這種非侵入性對(duì)炎癥的檢測對(duì)腹痛腹瀉患者非常有用。對(duì)活動(dòng)性IBD和非活動(dòng)性IBD的鑒別及IBD與IBS的鑒別也可以用乳鐵蛋白[7-13]。乳鐵蛋白的檢測除了可作為區(qū)分器質(zhì)性胃腸功能紊亂和功能性胃腸功能紊亂的工具，也具有預(yù)測疾病復(fù)發(fā)的作用。Javier等[14-15]測定163例靜止期患者(89例 CD、74例UC)糞便乳鐵蛋白含量，并應(yīng)用臨床上評(píng)價(jià)疾病的活動(dòng)指數(shù)來判斷是否復(fù)發(fā)。其結(jié)果顯示:在隨訪中，糞便乳鐵蛋白檢測為陰性的患者中有10%復(fù)發(fā)，而檢測為陽性的患者中有25%復(fù)發(fā)。糞便乳鐵蛋白含量預(yù)測IBD復(fù)發(fā)的敏感性為62%，特異性為65%，預(yù)測UC復(fù)發(fā)的敏感性與特異性分別為46%和61%，CD兩者的比例分別為77%和68%。

糞便乳鐵蛋白也是一項(xiàng)檢測治療效果的指標(biāo)，乳鐵蛋白的濃度降低可以解釋成對(duì)治療有反應(yīng)。回結(jié)腸切除術(shù)后的克羅恩病患者，乳鐵蛋白水平高的術(shù)后更容易復(fù)發(fā)。回腸直腸吻合的直腸結(jié)腸切除術(shù)(IPAA)目前是經(jīng)內(nèi)科藥物治療效果不明顯或仍有復(fù)發(fā)的潰瘍性結(jié)腸炎患者的一種治療手段?；颊咝g(shù)后頻繁而又緊急的腹痛可能是由于腸道的炎癥環(huán)境，如憩室炎、克羅恩病所導(dǎo)致。糞便乳鐵蛋白可以作為評(píng)價(jià)有癥狀I(lǐng)PAA術(shù)后患者疾病的一項(xiàng)敏感、非侵入性的初篩檢測指標(biāo)[16-17]。

2 腹水中的乳鐵蛋白

腹水是肝硬化患者最常見的并發(fā)癥。腹水往往在沒有任何內(nèi)源性感染源的情況下被感染，叫做自發(fā)性腹膜炎。隨機(jī)選擇的住院患者中自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生率為10%～30%。對(duì)感染的控制主要是大量應(yīng)用抗生素，然而住院患者的死亡率仍然高于20%，僅次于肝腎綜合征[18]。腹膜炎的診斷是根據(jù)人工計(jì)算腹水中多形核中性粒細(xì)胞的數(shù)量。這個(gè)檢查的過程是通過操作者的主觀判斷，而且在把腹水送往實(shí)驗(yàn)室的過程中細(xì)胞溶解會(huì)導(dǎo)致假陰性的結(jié)果。腹水培養(yǎng)不敏感、耗時(shí)長，容易延誤診斷。

Parsi等[19]對(duì)148例肝硬化腹水患者的218個(gè)腹水樣本做檢測，以評(píng)價(jià)腹水乳鐵蛋白對(duì)自發(fā)性腹膜炎的診斷效用。無論腹水培養(yǎng)是否為陽性，只要腹水每毫升中有≥250個(gè)多形核中性粒細(xì)胞，就可以診斷為自發(fā)性腹膜炎。22個(gè)(10.1%)腹水樣本滿足自發(fā)性腹膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，自發(fā)性腹膜炎的樣本中乳鐵蛋白的濃度明顯高于非自發(fā)性腹膜炎的樣本。用于診斷自發(fā)性腹膜炎試驗(yàn)的敏感性和特殊性分別為95.5%和97%。他們的結(jié)論是:做腹水乳鐵蛋白測量的床邊定性試驗(yàn)容易操作，并且可以作為肝硬化自發(fā)性腹膜炎的一項(xiàng)快速可靠的檢測方法。

3 胰液和胰石中的乳鐵蛋白

慢性胰腺炎的特征是胰腺不斷地并不可逆的遭到破壞，外分泌功能失調(diào)，胰腺碳酸氫鹽和酶類的分泌減少，鈣和乳鐵蛋白的分泌增加。

慢性胰腺炎的早期在小葉間和小葉內(nèi)形成蛋白栓，蛋白栓通過反復(fù)的阻塞胰管系統(tǒng)來維持腺體內(nèi)炎癥。由于乳鐵蛋白能夠產(chǎn)生大量的酸性蛋白(如白蛋白)，它在慢性胰腺炎的蛋白栓形成中起到一定的作用[20]。Figarella等[21]最初假設(shè)胰腺中乳鐵蛋白分泌過多可能會(huì)加重酒精對(duì)胰腺的損害。然而，接下來的研究并沒有反映出長期酒精攝入對(duì)胰腺的損害程度與胰腺分泌乳鐵蛋白濃度之間有明顯的相關(guān)性，盡管他們證實(shí)乳鐵蛋白在胰液中的濃度很高[22-23]。Fedail等[23-24]也報(bào)道了胰液中乳鐵蛋白的高濃度，Brugge等[25]報(bào)道了十二指腸液中有大量的乳鐵蛋白。然而，只有歐洲人慢性胰腺炎胰液分泌乳鐵蛋白不斷增加，日本人則不會(huì)，這種差異至今未明。

乳鐵蛋白和胰石蛋白在慢性胰腺炎的胰石形成中有密切的關(guān)系。Jin等[26]測量了13例慢性鈣化胰腺炎患者胰石中胰石蛋白和乳鐵蛋白的含量。13例患者的胰石中都檢測到了胰石蛋白，酒精性(n=6)和非酒精性(n=7)慢性胰腺炎胰石中胰石蛋白的含量無顯著差異，13例中有5例檢測到了乳鐵蛋白。這些患者沒有共同的病因，也沒有共同的臨床特征來解釋乳鐵蛋白的高含量，這5例中的3例乳鐵蛋白高含量的原因可能是膽囊病變或膽胰管擴(kuò)張所致的反復(fù)炎癥。

Nagai等[27]分析了老年醫(yī)院中上了年紀(jì)的尸檢者胰腺內(nèi)鈣化的胰石。22例70歲以上的患者體內(nèi)的石頭直徑為1～3 mm，數(shù)量為2～100個(gè)，廣泛分布于胰腺內(nèi)。所有的這些小結(jié)石是由碳酸氫鈣組成的并呆在胰管遠(yuǎn)端的分支里。這些受檢尸體內(nèi)生前都沒有胰腺炎病史也沒有過提示胰腺異常的腹痛。在某種程度上，乳鐵蛋白存在于腺泡細(xì)胞中，但它在蛋白栓中和在包繞蛋白栓的胰管鱗狀上皮細(xì)胞的胞漿中濃度更高。他們認(rèn)為乳鐵蛋白在胰管內(nèi)蛋白栓的最初形成階段起到一定作用，因?yàn)樗芯酆洗罅克嵝缘鞍椎哪芰Α?/p>

乳鐵蛋白到底是來源于多形核中性粒細(xì)胞還是胰腺組織仍然不能確定，并且哪種蛋白對(duì)胰石的形成更重要目前還不確定。

4 血清中的抗乳鐵蛋白抗體

目前有報(bào)道稱自身免疫疾病患者體內(nèi)含有血清抗乳鐵蛋白抗體，這些自身免疫疾病包括:自身免疫性胰腺炎(AIP)、自身免疫性肝炎(AIH)、自身免疫性膽管炎(AIC)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、Ⅰ型糖尿病。

Muratori等[28]對(duì)來源于39例自身免疫性肝炎(AIH)、51例原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、17例自身免疫性膽管炎(AIC)、24例原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)和28例慢性丙型肝炎的患者的血清做了研究，與慢性丙型肝炎(3.5%)相比，AIH(25%)、PBC(25%)、PSC(29%)和AIC(35%)更容易發(fā)現(xiàn)抗乳鐵蛋白抗體。在不同類型的自身免疫性肝病的患者體內(nèi)都檢測出了抗乳鐵蛋白抗體。Ohana等[29]的實(shí)驗(yàn)報(bào)道了類似的結(jié)果。盡管抗乳鐵蛋白抗體在自身免疫性肝病中的表達(dá)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于病毒性肝炎，但它不能被看作自身免疫性肝病的特定血清學(xué)標(biāo)記。

自身免疫性胰腺炎(AIP)是一種特殊的、與酒精不相關(guān)的慢性胰腺炎。AIP的特點(diǎn)是血清中IgG的含量增加、血清中表達(dá)自身免疫抗體(如抗乳鐵蛋白抗體)、淋巴細(xì)胞浸潤、胰腺纖維化、無胰腺鈣化、合并其他自身免疫疾病和激素治療有效[30-31]。Okazaki[31]在54例AIP的患者中檢測到75%有抗乳鐵蛋白抗體。Hardt等[32]發(fā)現(xiàn)了在48例非酒精性慢性胰腺炎的患者中21%有抗乳鐵蛋白抗體。Taniguchi等[33]也在43例Ⅰ型糖尿病的患者中發(fā)現(xiàn)67%有抗乳鐵蛋白抗體。

由于對(duì)上述提到自身免疫疾病相對(duì)低的敏感性、特異性和相關(guān)性，抗乳鐵蛋白抗體對(duì)自身免疫性疾病的診斷和預(yù)后的價(jià)值是有限的。

從病因的角度看，胰腺外自身免疫性疾病的出現(xiàn)、自身免疫性胰腺炎與自身免疫性肝病、全身系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、原發(fā)性硬化性膽管炎和Ⅰ型糖尿病的抗乳鐵蛋白抗體的聯(lián)系暗示著在胰腺、肝臟和其他器官有抗乳鐵蛋白抗體共同的靶抗原。Chari[34]最近給自身免疫性胰腺炎下了新的定義，即自身免疫性胰腺炎是一種系統(tǒng)性的纖維炎癥性疾病，它不僅影響到胰腺，也影響到其他器官，包括膽管、唾液腺、腹膜后，還有淋巴結(jié)，受累的器官有IgG4淋巴漿細(xì)胞浸潤，并且炎癥過程對(duì)激素治療敏感?？谷殍F蛋白抗體分布在各個(gè)組織中，包括胰腺、肝臟、膽管和中性粒細(xì)胞?？谷殍F蛋白的來源目前還未知?？谷殍F蛋白抗體僅僅只是自身免疫過程中的一個(gè)偶發(fā)現(xiàn)象或者是否在自身免疫性疾病的最初或自始自終都起到了致病的作用還尚不清楚。

5 乳鐵蛋白與幽門螺桿菌

鐵的獲得在微細(xì)菌毒力的發(fā)揮中起到了重要的作用。不同的研究已經(jīng)明確了幽門螺桿菌獲得鐵的方式。已有研究表明人乳鐵蛋白為缺鐵媒介中的細(xì)菌提供所有的生長要素。由于在淺表性胃炎患者切除的胃內(nèi)找到了大量的乳鐵蛋白，幽門螺桿菌通過特殊的乳鐵蛋白受體攝取鐵可能在幽門螺桿菌感染發(fā)揮毒力作用時(shí)起到主要作用。Dhaenens等[35]研究表明，在缺乏其他鐵源的情況下，亞鐵血紅素和乳鐵蛋白為細(xì)菌提供全部生長要素。

除了腸道丟失過多和經(jīng)人體攝入過少以外，幽門螺桿菌感染胃腸道已成了難治性缺鐵性貧血的新的原因(它對(duì)補(bǔ)鐵療法的反應(yīng)不敏感)。幽門螺桿菌經(jīng)由一種特殊的乳鐵蛋白受體攝取鐵也許是缺鐵性貧血的重要原因[36-38]。Sugiyama 等[37]報(bào)道了 2 例絕經(jīng)前期女患者，在根除幽門螺桿菌后長期貧血癥狀得到改善。2例患者胃腸道均無潰瘍及出血點(diǎn)，生殖系統(tǒng)也均無出血，在成功根除幽門螺桿菌后，貧血癥狀明顯改善，而且2年之內(nèi)都無再發(fā)貧血。對(duì)一部分患者，根除幽門螺桿菌已成為治療缺鐵性貧血的一種手段。

糞便乳鐵蛋白是一個(gè)區(qū)分IBD與IBS、評(píng)估IBD疾病活動(dòng)、預(yù)測疾病復(fù)發(fā)敏感而又特殊的標(biāo)志。胰腺內(nèi)乳鐵蛋白可能在慢性胰腺炎胰石的慢性沉淀形成中起重要作用。腹水乳鐵蛋白可以作為肝硬化自發(fā)性腹膜炎的一項(xiàng)快速可靠的檢測工具，并且床邊定性試驗(yàn)容易操作。盡管血清抗乳鐵蛋白抗體的診斷和預(yù)后價(jià)值有限，但是這也許有助于闡明自身免疫性胰腺炎和自身免疫性肝病的發(fā)病機(jī)制，還需要更進(jìn)一步的研究來確認(rèn)。幽門螺桿菌經(jīng)由一種特殊的乳鐵蛋白受體攝取鐵也許是缺鐵性貧血的重要原因，有望為缺鐵性貧血提供新的診斷線索和治療方式。

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