蠕蟲對免疫相關(guān)性疾病的防治研究

姚雪潔，吳小平

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 長沙 410011

在過去的數(shù)十年中，西方國家的疾病譜發(fā)生了明顯改變。隨著抗生素的廣泛使用、疫苗的普及、生活和衛(wèi)生水平的提高，感染性疾病逐漸減少，而過敏性疾病及自身免疫性疾病卻日益增多。飲食習(xí)慣、環(huán)境污染及腸道菌群失調(diào)等都曾被考慮為重要的環(huán)境因素，其中以感染因素較為突出。早在20世紀(jì)80年代即有學(xué)者發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象，并隨后提出了“衛(wèi)生學(xué)假說”。即隨著現(xiàn)代生活水平的提高，蠕蟲等病原體暴露減少，影響了人體持續(xù)存在的免疫反應(yīng)模式的建立和發(fā)展，導(dǎo)致慢性自身免疫功能的紊亂，使人們在成年后更容易患免疫相關(guān)性疾病。流行病學(xué)和動物研究的大量證據(jù)及有限的臨床資料均支持蠕蟲具有下調(diào)宿主過強免疫反應(yīng)的能力，對過敏性疾病及自身免疫性疾病有著保護作用［1］。綜合已有的研究進(jìn)展，蠕蟲主要對下列免疫性疾病有潛在的預(yù)防及治療價值。

1 過敏性疾病

在發(fā)達(dá)國家，約1/5的兒童患有哮喘、過敏性鼻炎等過敏性疾病。陽性家族史是過敏性疾病的重要危險因素，然而基因因素并不能解釋近十年來其發(fā)病率的迅速增加及發(fā)病率的城鄉(xiāng)差異性。目前流行病學(xué)研究多集中在環(huán)境因素，尤其是蠕蟲感染對過敏性疾病風(fēng)險性的影響。有流行病學(xué)資料提示，在蠕蟲感染率高的加蓬地區(qū)，哮喘發(fā)生率低，抗哮喘藥物使用也較少［2］，同時經(jīng)抗蛔蟲或鞭蟲治療后的兒童對塵螨的敏感性明顯高于未治療的隱性感染者。在鉤蟲、蛔蟲流行率較高的越南地區(qū)，F(xiàn)lohr等［3］對1566名中小學(xué)生進(jìn)行隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)抗蠕蟲治療組較安慰劑組的皮膚過敏原試驗陽性率明顯增高。然而在某些地區(qū)的抗蠕蟲治療調(diào)查中，并未得出相類似的結(jié)果。推測這種差異性可能與蠕蟲感染類別、感染強度或病程有關(guān)。一項針對流行病學(xué)研究的Meta分析證實了這種猜測。該研究發(fā)現(xiàn)鉤蟲感染確實可以明顯減少哮喘的發(fā)病風(fēng)險，但未觀察到鞭蟲、蟯蟲、糞類圓線蟲與哮喘之間存在有明顯關(guān)系［4］。此外，在該Meta分析中共有5例針對蠕蟲感染強度與哮喘發(fā)病風(fēng)險的研究，發(fā)現(xiàn)僅有鉤蟲感染對哮喘風(fēng)險性存在感染強度依賴關(guān)系，隨著感染強度的增加，其風(fēng)險性可以下降約2/3。由此可見，并不是所有蠕蟲類型都對哮喘有保護作用，蠕蟲介導(dǎo)的保護作用與蠕蟲感染強度相關(guān)。

在蠕蟲治療的臨床研究中，豬鞭蟲是理想的蠕蟲種類。因為豬鞭蟲對人體幾乎無致病性，感染后局限于腸道，不在體內(nèi)繁殖，另外還有傳染性低、制取方便等優(yōu)點［5］。關(guān)于蠕蟲與過敏性疾病的臨床研究相對較少，較突出的研究為2010年 Bager等［6］為“評估蠕蟲對花粉導(dǎo)致的過敏性鼻炎的治療效果”所設(shè)計的一項雙盲對照研究。在該試驗中，49例豬鞭蟲蟲卵(trichuris suis ova，TSO)感染組及47例安慰劑組每3周服用1次TSO(含有2500個TSO的懸浮劑)或安慰劑，共持續(xù)8次。感染期間TSO組感染者的流涕、噴嚏、皮膚瘙癢癥狀明顯減輕。治療結(jié)束后的對比分析發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)間除嗜酸性細(xì)胞計數(shù)上存在較大差別外，其他指標(biāo)并無明顯差異。雖然重復(fù)TSO感染可以減少某些臨床癥狀及免疫應(yīng)答反應(yīng)，但該研究未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床治療效果。目前的臨床研究仍較初淺，關(guān)于蠕蟲對過敏性疾病的臨床治療價值還需要更多的研究論證。

蠕蟲對過敏性疾病保護作用的機制已有初步研究。過敏性疾病主要以CD4+Th2細(xì)胞引起的抗原特異性反應(yīng)為特征，而同樣以Th2反應(yīng)為特點的蠕蟲感染主要通過分泌 IL-10及 TGF-β的調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞(Tregs)介導(dǎo)強烈的抗炎反應(yīng)［7］。某些蠕蟲產(chǎn)物如絲蟲排泄分泌的含磷酸膽堿糖蛋白ES62通過促進(jìn)TLR-4信號傳導(dǎo)，可直接抑制由FcR受體介導(dǎo)的肥大細(xì)胞炎性介質(zhì)的釋放［8］。但某些蠕蟲感染如旋毛蟲、巴西日圓線蟲、犬蛔蟲感染等不但未對過敏性疾病起保護作用，甚至還增加其發(fā)病風(fēng)險性，這可能與這些蠕蟲及其產(chǎn)物介導(dǎo)更強烈的Th2反應(yīng)加重過敏反應(yīng)，或者直接作為過敏原導(dǎo)致過敏反應(yīng)有關(guān)。

2 炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)及潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，其病因及發(fā)病機制尚不明確。目前普遍認(rèn)為IBD起源于對腸道菌群的非控制性、過度的免疫反應(yīng)。除基因易感性外，環(huán)境因素在較大程度上影響了IBD的危險程度。流行病學(xué)提示蠕蟲感染與IBD發(fā)病率成負(fù)相關(guān)［9］，由此推測蠕蟲感染可能對IBD具有保護作用，許多動物實驗研究支持蠕蟲治療IBD有效。2001年Reardon等［10］的研究發(fā)現(xiàn)長膜殼絳蟲感染在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠中具有保護作用，支持“蠕蟲感染的減少可增加IBD風(fēng)險性”這一假說。隨后出現(xiàn)的較多研究以評估蠕蟲的這種治療價值，如螺旋線蟲［11］，曼氏血吸蟲［12］可分別緩解由脫氨硫酸鹽及TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。研究發(fā)現(xiàn)IL-10缺陷的小鼠可自發(fā)發(fā)展為Th1型結(jié)腸炎，但該結(jié)腸炎可通過螺旋線蟲的定植得以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)［13］。

相對其他免疫性疾病的臨床研究，蠕蟲感染對IBD治療方面的臨床研究開展的最早，也最為系統(tǒng)、全面。最突出的研究成果為Summers成功使用TSO治療活動性CD及活動性UC。Summers等［14］將54例活動性UC者分為30例感染組及24例對照組，感染組患者每2周服用一次0.8 mL共含有2500個TSO的懸浮液，對照組予以安慰劑，12周后共有43.3%感染組及16.7%對照組患者獲得臨床改善。感染組患者的腹瀉次數(shù)、血便、內(nèi)鏡表現(xiàn)及病變活動的綜合評估較感染前均有明顯改善，而對照組僅在腹瀉次數(shù)上有所改善［14］。而另一項針對29例活動性CD的臨床試驗中，患者每次服用2500個TSO，每3周1次，24周后共有79.3%患者治療有效，72.4%達(dá)到臨床緩解［15］。自2005年以來Summers等共對100余例IBD活動期患者進(jìn)行TSO感染研究，對同時服用強的松或硫唑嘌呤或其他免疫抑制劑的IBD患者，幾乎均未觀察到與服用TSO相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。這提示蠕蟲療法在免疫功能不全患者中應(yīng)用的相對安全性。

蠕蟲對IBD的保護機制較復(fù)雜，主要通過蠕蟲介導(dǎo)的Th2反應(yīng)抑制過度的Th1反應(yīng)，也能通過Tregs控制超強的Th2反應(yīng)，限制過度的黏膜免疫反應(yīng)及組織損傷，故對以Th1反應(yīng)為主的CD和以Th2反應(yīng)為主的UC均有一定的保護作用。盡管蠕蟲治療IBD的有效安全性得到較多動物研究及臨床支持，但對其長期療效如何、蠕蟲療法對患者是否真正安全、患者的營養(yǎng)狀況是否會影響蠕蟲治療效果、有無必要更換蠕蟲種類、最佳的治療頻率及時間等仍未確定。

3 多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種以Th1反應(yīng)為主的慢性炎癥性脫髓鞘性疾病，是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病。MS的發(fā)病率有著顯著的地域差異性，在北歐高加索人群中最為普遍，亞非地區(qū)相對較少。早在1966年，Leibowitz等［16］即提出日益升高的MS發(fā)病率與衛(wèi)生條件的改善成正相關(guān)。后續(xù)的流行病學(xué)調(diào)查證實了這種聯(lián)系，并發(fā)現(xiàn)在生活衛(wèi)生水平落后的地區(qū)，慢性蠕蟲感染現(xiàn)象很普遍，在這些蠕蟲感染者中MS幾乎罕見，這暗示了蠕蟲對MS的潛在保護作用。除流行病學(xué)外，這種保護作用通過下述動物及臨床實驗得到了認(rèn)可。

實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是最常用的由髓鞘蛋白抗原主動免疫實驗動物誘發(fā)的MS動物模型。研究發(fā)現(xiàn)通過預(yù)先免疫日本血吸蟲的蟲卵抗原(soluble egg antigen，SEA)可緩和急性或復(fù)發(fā)階段EAE的嚴(yán)重程度及病情進(jìn)展［17］。其作用機制方面的研究發(fā)現(xiàn)曼氏血吸蟲感染可以減少IFN-γ、TNF-α、IL-12等Th1細(xì)胞因子釋放，促使IL-10、TGF-β及Th2細(xì)胞因子在脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)［18］。肝片吸蟲感染亦可減少EAE的嚴(yán)重程度，研究提示感染后其實驗動物體內(nèi)IL-10及TGF-β也明顯增多，而IL-17及IFN-γ產(chǎn)生明顯減少［19］。

2003年Correale等［20］對使用蠕蟲療法的12例復(fù)發(fā)緩解型MS患者進(jìn)行4.6年的追蹤研究，發(fā)現(xiàn)蠕蟲感染者的傷殘評分變異度、MRI活動性及復(fù)發(fā)率均明顯低于普通MS患者。蠕蟲感染可引起明顯的免疫學(xué)改變，致使感染者外周血中IL-12及IFN-γ水平下降，而CD4+CD25+FoxP3+T細(xì)胞、IL-10及TGF-β水平明顯升高。隨后Correale等［21］對該12例患者又進(jìn)行了近4年的研究，其中4例蠕蟲治療者于2008年因出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、貧血等較嚴(yán)重的蠕蟲感染相關(guān)癥狀而進(jìn)行了抗蠕蟲治療。3個月以后患者的臨床及影像學(xué)活動指標(biāo)即有升高，并且出現(xiàn)了IFN-γ、IL-12升高，F(xiàn)oxP3+Treg細(xì)胞及IL-10、TGF-β水平的下降。而未行抗蠕蟲治療的隱性感染者的疾病活動度仍保持著較低水平。鑒于TSO對IBD的良好療效，2011年Fleming等［22］為評估TSO對MS的治療效果及安全性，對5例復(fù)發(fā)緩解型MS患者進(jìn)行臨床干預(yù)研究。這些患者每次口服含2500個TSO的懸浮液，每2周1次，持續(xù)3個月后發(fā)現(xiàn)MRI增強造影病灶的平均數(shù)量從試驗開始的6.6減少為試驗結(jié)束時的2.0，但在TSO終止治療2個月后又增加至5.8。在該研究過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

結(jié)合上述研究，蠕蟲介導(dǎo)的MS免疫調(diào)節(jié)作用主要通過上調(diào) CD24+CD25+FoxP3+Treg及 IL-10或TGF-β抑制性細(xì)胞因子，下調(diào) Th1/Th17反應(yīng)實現(xiàn)的［23］。另 外，Correale 等［24］發(fā)現(xiàn)調(diào) 節(jié) 性 B 細(xì) 胞(Bregs)不僅可以通過IL-10或TGF-β介導(dǎo)免疫耐受，抑制過度的炎性反應(yīng)，亦能促進(jìn)腦神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTs)及神經(jīng)生長因子(NGF)的合成，通過影響“神經(jīng)調(diào)節(jié)通路”而介導(dǎo)神經(jīng)保護。近期發(fā)現(xiàn)的SEA也可增加機體 IL-10、NTs及 NGF的表達(dá)，而 NTs又能增強SEA介導(dǎo)的Th2反應(yīng)而下調(diào)MS過度的Th1反應(yīng)，由此形成SEA、NTs與 Th2間的正向調(diào)節(jié)通路［25］。通過對該神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)靶點的深入研究，可能為闡明MS的發(fā)病機制提供新的理念。

4 1型糖尿病

1型糖尿病(type 1 diabetes，T1D)是一種由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用，主要以Th1細(xì)胞所引發(fā)的胰島β細(xì)胞損害為特征的特異性自身免疫性疾病。近年來，隨著生活水平的提高，T1D尤其是兒童T1D的發(fā)病率逐年上升。雖然如微生物、生活方式、飲食等環(huán)境因素可以啟動遺傳易感人群對β細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)而引發(fā)T1D，但來自流行病學(xué)及動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，某些微生物感染特別是蠕蟲感染可以預(yù)防T1D 的發(fā)生［26］。

來自印度南部地區(qū)的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)T1D人群中的淋巴絲蟲病發(fā)病率為0，淋巴絲蟲特異性抗體IgG4陽性率為2%，明顯低于正常人群中2.6%的發(fā)病率及高達(dá)28%的IgG4陽性率，兩者間的顯著區(qū)別提示淋巴絲蟲感染可能會對T1D起保護作用［27］。關(guān)于蠕蟲與T1D流行病學(xué)的研究相對較少，蠕蟲感染預(yù)防T1D的證據(jù)多來自于動物實驗。Cooke等［28］對5-7周齡的非肥胖型1型糖尿病(non-obese diabetic mice，NOD)小鼠進(jìn)行曼氏血吸蟲尾蚴注射感染，發(fā)現(xiàn)自第16周齡起，感染組小鼠T1D的發(fā)生率較非感染組小鼠均有不同程度的下降。隨后，Zaccone等［29］研究發(fā)現(xiàn)在NOD小鼠第4周齡時注射曼氏血吸蟲蟲卵抗原(soluble egg antigens，SEA)或蟲體抗原(soluble worm antigen，SWA)也可以預(yù)防T1D的發(fā)生，然而在第10周齡時注射并未產(chǎn)生相似的作用，考慮在胰島功能損害前予以蠕蟲干預(yù)才有可能發(fā)揮最大療效。除曼氏血吸蟲外，旋毛蟲、腸道寄生線蟲［30］及鼠絲蟲［31］也可以阻止小鼠T1D的發(fā)生。

蠕蟲對T1D的預(yù)防作用已被認(rèn)可，目前的研究多集中在其復(fù)雜的保護機制上。雖然SWA及SEA均可阻止小鼠T1D的發(fā)生，但不同的蠕蟲類別介導(dǎo)不同的保護機制。在暴露于SEA后，小鼠骨髓來源的樹突狀細(xì)胞可上調(diào)C型凝集素、IL-12及IL-10的表達(dá)，而暴露于SWA后的這種改變并不明顯。另外，SEA糖蛋白w-1不僅在體內(nèi)及體外均可經(jīng)TGF-β及全反式維甲酸介導(dǎo)Foxp3+Tregs及IL-4、IL-10的表達(dá)，還可直接調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞表型的改變，促進(jìn)胰島特異性Tregs亞群產(chǎn)生，重建體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞平衡，防止Th1反應(yīng)引起的胰島結(jié)構(gòu)破壞而預(yù)防T1D的發(fā)生［32-33］。Zaccone等［34］還發(fā)現(xiàn)NOD小鼠存在著iNKT細(xì)胞的缺陷，而從曼氏血吸蟲提取的糖脂類物質(zhì)可活化iNKT，并增加其表達(dá)。

5 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種累及周圍關(guān)節(jié)為主的慢性全身性自身免疫性疾病。同MS及T1D一樣，RA的免疫功能紊亂也主要是以Th1細(xì)胞為核心介導(dǎo)的。RA在成人中的發(fā)病率呈持續(xù)升高趨勢。研究者發(fā)現(xiàn)在蠕蟲流行率較高的地區(qū)RA發(fā)病率卻低，推測蠕蟲對RA也有免疫調(diào)節(jié)作用。

已有的動物實驗提示蠕蟲及其產(chǎn)物可明顯緩解RA模型小鼠的關(guān)節(jié)炎。以膠原蛋白誘導(dǎo)DBA/1小鼠發(fā)生的自身免疫性關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis，CIA)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典實驗?zāi)Ｐ?。在誘導(dǎo)CIA的前2周感染日本血吸蟲可明顯減少CIA的嚴(yán)重程度。這種保護機制主要是通過上調(diào)抗炎因子IL-10及Th2 細(xì)胞反應(yīng)，下調(diào)促炎因子 TGF-α、IFN-γ、IL-17、IL-6及Th1細(xì)胞反應(yīng)，減少NF-kB受體活化因子在炎性關(guān)節(jié)中的表達(dá)而實現(xiàn)的［35-36］。除血吸蟲外，絲蟲含磷酸膽堿糖蛋白ES62可下調(diào)IL-17反應(yīng)，通過影響樹突狀細(xì)胞的成熟及效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)而抑制CIA的病情進(jìn)展［37］。通過模擬蠕蟲或其提取物的免疫調(diào)節(jié)機制，提取蠕蟲相關(guān)的免疫活性物質(zhì)并開發(fā)相關(guān)產(chǎn)品，有希望成為治療RA的新型療法。

6 問題與展望

流行病學(xué)資料提示蠕蟲對免疫性疾病具有保護作用。已有的動物實驗及臨床治療試驗大多支持蠕蟲對過敏性疾病及自身免疫性疾病有一定的預(yù)防或治療價值。但是蠕蟲療法也存在著諸多問題。首先對大多數(shù)患者心理上很難接受蠕蟲蟲體或蟲卵治療;其次，蠕蟲感染介導(dǎo)的Th1抑制反應(yīng)可影響機體對其他病原體抗原及第三方抗原如疫苗的反應(yīng)性，導(dǎo)致機體合并細(xì)菌或病毒感染的風(fēng)險性增加，也影響疫苗的預(yù)防效果。盡管蠕蟲療法尚存在不少缺陷，但目前現(xiàn)有的關(guān)于蠕蟲療法的動物及臨床研究已預(yù)示了蠕蟲療法的較好前景。隨著蠕蟲免疫調(diào)節(jié)機制的深入研究及臨床大樣本雙盲隨機對照試驗的開展，人們可以進(jìn)一步發(fā)掘蠕蟲的應(yīng)用價值。如果能成功提取蠕蟲相關(guān)的免疫活性物質(zhì)并開發(fā)相關(guān)產(chǎn)品，則可以解決患者對蠕蟲蟲體或蟲卵治療的心理排斥問題，以及大大減少其副反應(yīng)及不良反應(yīng)的發(fā)生，為免疫性疾病的防治開辟安全有效的新途徑。

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