腸道菌群與代謝性疾病

解 傲，袁杰利

大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044

腸道微生物菌群是一個(gè)龐大復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含有100萬億種微生物，涉及1000個(gè)菌種，其數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍，腸道菌群基因組的基因容量是人的100倍以上，可見其對(duì)人體健康的影響和作用是不可忽視的。人體大部分的生理功能是人體與正常微生物群共同進(jìn)化過程中形成的共生生活的結(jié)果，腸道微生物菌群在人體內(nèi)發(fā)揮的各種生理作用，人體代謝所需要的酶類有35%以上是由正常微生物群合成的，對(duì)宿主健康起著非常重要的作用。有研究者發(fā)現(xiàn)人體腸道內(nèi)共有1種“友好”細(xì)菌Faecalibacterium prausnitzii與8種人體的代謝物質(zhì)有統(tǒng)計(jì)相關(guān)性［1］;也有實(shí)驗(yàn)表明，哺乳動(dòng)物代謝與其腸道菌群代謝有顯著的相互作用［2］，因此可以認(rèn)為，代謝性疾病與腸道菌群存在著一定聯(lián)系。

1 腸道菌群與肥胖

肥胖是困擾人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，國際上認(rèn)為不合理的飲食破壞腸道菌群結(jié)構(gòu)，引起全身性的、低度的慢性炎癥是導(dǎo)致脂肪過度積累并造成糖尿病、冠心病等疾病的主要誘因，同時(shí)，也會(huì)使患者對(duì)結(jié)腸癌的發(fā)生率和重癥甲流的易感性提高。

1.1 腸道菌群結(jié)構(gòu)改變 Ley等［3］于2005年在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肥胖癥與腸道菌群的改變相關(guān)。他們運(yùn)用分子生物學(xué)手段，通過對(duì)細(xì)菌特異性的16 s RNA基因測(cè)序來鑒定腸道菌群，發(fā)現(xiàn)肥胖型小鼠腸道內(nèi)類桿菌比非肥胖型小鼠減少50%，而硬壁菌則相應(yīng)增加，表明了腸道菌群的改變能夠影響肥胖型小鼠與非肥胖型小鼠的能量吸收。這個(gè)結(jié)果與Ley等［4］2006年所做的人體試驗(yàn)結(jié)果相同。對(duì)肥胖個(gè)體調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)是一種調(diào)節(jié)機(jī)體能量吸收的有效手段。

Kallioma等通過試驗(yàn)證明，腸道菌群紊亂發(fā)生在體質(zhì)量增加之前。在實(shí)驗(yàn)中同齡同性的有菌動(dòng)物與無菌動(dòng)物相比，體內(nèi)總脂肪含量高，但飼料消耗量低。若將正常動(dòng)物體內(nèi)菌群植入無菌動(dòng)物，其體內(nèi)總脂肪含量則會(huì)顯著增加，飼料用量也會(huì)減少。結(jié)果提示，腸道菌群有促進(jìn)動(dòng)物增加體內(nèi)脂肪總量的作用，并且是在減少熱量攝入的情況下。即腸道菌群可以幫助動(dòng)物高效利用飼料來合成、儲(chǔ)存更多的脂肪。

飲食習(xí)慣也會(huì)導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，從而發(fā)生肥胖。若長(zhǎng)期食用大量的高能量、高脂肪食物，腸道中的厚壁菌門細(xì)菌會(huì)大量增殖，雙歧桿菌數(shù)量會(huì)顯著下降，造成腸道菌群失衡。引起一系列病理學(xué)改變，包括腸道-腦軸(gut-brain axis)信號(hào)傳遞異常、內(nèi)臟植物性神經(jīng)系統(tǒng)的啟動(dòng)、腸道屏障損傷以及炎性反應(yīng)等。因此，重建合理的飲食結(jié)構(gòu)可以改善機(jī)體肥胖。

1.2 fiaf基因活性的改變 美國杰夫戈登的系列工作表明:腸道菌群作為一種“內(nèi)化了的環(huán)境因子”，可以直接調(diào)控機(jī)體的脂肪合成與存儲(chǔ)相關(guān)基因的表達(dá)，從而扭曲能量代謝，使其向過度合成和存儲(chǔ)脂肪的方向發(fā)展，最終導(dǎo)致肥胖的形成。

fiaf基因負(fù)責(zé)編碼LPL脂肪酶抑制因子，LPL可以促進(jìn)脂肪的積累。在有菌動(dòng)物體內(nèi)，fiaf基因會(huì)受到菌群的抑制，LPL發(fā)揮活性，大量脂肪累積。肥胖患者腸道內(nèi)史氏甲烷短桿菌(Methanobrevibacter smithii)菌株異常增加，通過抑制fiaf因子生成和降低腺苷酸啟動(dòng)的蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)活性，促進(jìn)腸道脂肪的吸收，增加甘油三酯在脂肪細(xì)胞中的積累，加速肥胖進(jìn)程。

1.3 系統(tǒng)炎癥的誘發(fā) 腸道菌群可通過誘發(fā)系統(tǒng)炎癥導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。比利時(shí)學(xué)者Hotamisligil等［5］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中G-桿菌產(chǎn)生的脂多糖是高脂飲食誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)肥胖癥的前提條件。由G-桿菌產(chǎn)生的LPS通過與免疫細(xì)胞表面的復(fù)合受體CD4/TLR4結(jié)合，觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的釋放，引起炎性反應(yīng)，發(fā)生代謝紊亂，從而誘發(fā)肥胖等疾病。

1.4 研究成果 TheraBiotics公司的產(chǎn)品副干酪乳桿菌Lactobacillus paracasei F-19對(duì)人體脂肪代謝有積極的效果，它可以減少腹部脂肪量和增加飽腹感從而達(dá)到減輕體質(zhì)量的目的。韓國BIONEER公司從母乳中分離得到的Lactobacillus gasseri BNR17菌株，具有抑制體質(zhì)量增加的效果，BMI明顯下降。另外此菌能夠抑制餐后血糖的急劇上升，具有調(diào)節(jié)糖尿病患者血糖濃度的作用，無顯著的副作用。益生菌NCC 2461能減輕體質(zhì)量和腹部脂肪量，影響自主神經(jīng)活動(dòng)，增強(qiáng)脂解作用，從而減輕小鼠體質(zhì)量［6］。

2 腸道菌群與高膽固醇

體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都證明了腸道有益菌群能降低血清膽固醇水平。在非洲的一些部落調(diào)查發(fā)現(xiàn)，人們長(zhǎng)期大量服用乳酸菌發(fā)酵奶，血清膽固醇含量明顯低于一般人群。

一般認(rèn)為腸道菌群降低膽固醇的可能機(jī)理主要包括:(1)共沉淀作用:細(xì)菌產(chǎn)生的膽鹽水解酶將結(jié)合型膽酸鹽分解為去結(jié)合型膽酸鹽，在pH 5.5時(shí)膽固醇與膽酸發(fā)生共沉淀，減少了膽固醇進(jìn)入血液的機(jī)會(huì)［11］;(2)細(xì)菌對(duì)膽固醇的吸收:這一方式是細(xì)菌去除膽固醇的主要機(jī)理。Dambekodi等［12］通過實(shí)驗(yàn)證明，雙歧桿菌能吸收膽固醇，降低患者的血清膽固醇濃度。各菌株吸收膽固醇的能力不同，但具有較高膽鹽耐受性的菌株并不一定能夠吸收最多的膽固醇。(3)共沉淀與細(xì)菌吸收的共同作用。

Huang等［7］報(bào)道，NPC1L1(Niemann-Pick C1-like 1)蛋白是固醇脂質(zhì)吸收的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。弱表達(dá)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腸道膽固醇的吸收明顯降低。嗜酸乳桿菌ATCC 4356可以降低Caco-2細(xì)胞中NPC1L1基因的表達(dá)和抑制細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取，還可通過部分調(diào)節(jié)肝臟X受體(liver X receptors，LXR)來介導(dǎo)這種效應(yīng)。王巍等［13］從發(fā)酵制品中篩選出一株具有較強(qiáng)降膽固醇的乳酸菌菌株DM 86056，其耐酸及耐膽鹽等能力也較強(qiáng)。

3 益生菌與高血壓

益生菌代謝物能起到降血壓的作用，一種是降血壓肽，一種是γ-氨基丁酸(GABA)，也包括一些乳酸菌及其菌體自溶物。

降血壓肽發(fā)現(xiàn)于瑞士乳桿菌發(fā)酵乳中，是一種短肽，也叫活性血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制肽(活性ACE抑制肽)。血管緊張素Ⅱ有使血管收縮、升高血壓的作用。ACE抑制劑的原理是通過抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，從而改善血液流動(dòng)和血壓。而激肽--激肽釋放酶系統(tǒng)也受ACE的調(diào)控，它可使具有血管舒張作用的緩激肽變?yōu)橛谢盍Φ木忈岆模脱芫o張素Ⅱ協(xié)同作用，使血壓升高。澳大利亞的研究者Ong等［8］發(fā)現(xiàn)，嗜酸乳桿菌 L10 分別在 4℃、8℃ 和12℃，24周成熟期后的契達(dá)干酪中仍能保持活力及ACE抑制活性。

GABA也是在發(fā)酵乳中存在的，它是一種非蛋白質(zhì)組成的天然氨基酸，主要存在于哺乳動(dòng)物腦、脊髓中，是一種重要的抑制性神經(jīng)傳遞物質(zhì)。研究表明，GABA屬于強(qiáng)神經(jīng)抑制性氨基酸，如果人體內(nèi)合成或外援補(bǔ)充GABA，其作用于脊髓的血管運(yùn)動(dòng)中樞，與其擴(kuò)張血管作用的突觸后GABA A受體和對(duì)交感神經(jīng)末梢有抑制作用GABA B受體相結(jié)合，就能有效的促進(jìn)血管擴(kuò)張，達(dá)到降血壓的效果。

含有降血壓肽和GABA的益生菌酸奶可以作為高血壓的食療劑。徐麗丹等［14］篩選出一株具有降血壓作用的乳酸菌DM 9057，此菌株有較強(qiáng)的抗胃腸道能力，對(duì)原發(fā)性高血壓有一定的作用。

4 腸道菌群與高血糖

醫(yī)學(xué)科學(xué)研究資料表明:高血糖是一種有毒物質(zhì)。它會(huì)使紅細(xì)胞失去柔韌性而變硬，阻塞細(xì)小血管，誘發(fā)血栓。在血管中與蛋白結(jié)合成糖化蛋白，使蛋白喪失功能，血管受傷，易引發(fā)動(dòng)脈硬化。持續(xù)高血糖會(huì)發(fā)展成為糖尿病。

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一種多病因的代謝性疾病，特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。它分為Ⅰ型(胰島素依賴型糖尿病)和Ⅱ型(胰島素非依賴型糖尿病)。Ⅰ型是由于自身免疫機(jī)能發(fā)生異常，胰島細(xì)胞被破壞，胰島素幾乎無法分泌而產(chǎn)生的。Ⅱ型是因生活習(xí)慣和易患糖尿病的體質(zhì)造成胰島功能的低下和不足而產(chǎn)生的。95%的糖尿病是Ⅱ型，Ⅰ型只占少數(shù)。

腸道菌群發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸是一種螯合劑，能促進(jìn)后腸中鈣、鐵、鎂、鋅等礦物質(zhì)的吸收。機(jī)體吸收這些短鏈脂肪酸能增強(qiáng)對(duì)口服葡萄糖的耐受，也能降低血清膽固醇和甘油三酯。

利用益生菌來治療糖尿病有其獨(dú)特的優(yōu)越性。(1)當(dāng)大量益生菌存在時(shí)，葡萄糖會(huì)優(yōu)先被黏膜上的益生菌利用，減少了其被機(jī)體吸收。(2)當(dāng)攝入大量益生菌時(shí)，益生菌會(huì)和腸內(nèi)有害菌發(fā)生激戰(zhàn)，需要大量的葡萄糖供給，從而加速了葡萄糖的代謝。(3)益生菌具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以防止Ⅰ型糖尿病的免疫亢進(jìn)對(duì)胰島細(xì)胞的損壞。(4)益生菌可以預(yù)防和減輕糖尿病的各種并發(fā)癥。

Larsen等［9］通過試驗(yàn)證明，糖尿病患者腸道中的硬壁菌門和梭菌的比例要比正常人高得多，β-變形菌綱的比例也顯著升高，而雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量減少，并與血糖濃度顯著相關(guān)。研究表明Ⅱ型糖尿病與腸道菌群組成的變化相關(guān)。當(dāng)把微生態(tài)菌群和代謝疾病聯(lián)系起來和采取改變腸道菌群的方法控制代謝性疾病的策略時(shí)應(yīng)該考慮葡萄糖耐受量水平。也有研究證實(shí)，腸道內(nèi)厭氧菌群可以調(diào)控人體PPARg受體的轉(zhuǎn)運(yùn)和活性，該受體與胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病關(guān)系密切。

美國Chervonsky等［10］發(fā)現(xiàn)，先天免疫不足的NOD小鼠在正常狀態(tài)下不會(huì)形成糖尿病。當(dāng)NOD小鼠被飼養(yǎng)在無菌環(huán)境中時(shí)，由于缺乏“友好”的腸道細(xì)菌而患上了嚴(yán)重的糖尿病;但當(dāng)它們暴露于人類腸道常見的無害細(xì)菌時(shí)，它們形成糖尿病的幾率明顯要低得多。同樣的，發(fā)達(dá)國家的人缺乏接觸寄生蟲、細(xì)菌和病毒的機(jī)會(huì)，這會(huì)導(dǎo)致過敏、哮喘及其他免疫系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加，較不發(fā)達(dá)國家的人過敏發(fā)生率較低，但當(dāng)他們一旦移居到發(fā)達(dá)國家，發(fā)病率就會(huì)急劇增加。越來越多的證據(jù)表明，環(huán)境對(duì)于過分活躍的免疫反應(yīng)的形成具有一定作用。理解腸道細(xì)菌怎樣作用于免疫系統(tǒng)從而影響糖尿病和其他自身免疫性疾病的發(fā)生極為重要，它將使我們能夠設(shè)計(jì)出新的方法，通過改變友好腸道細(xì)菌的平衡來標(biāo)靶免疫系統(tǒng)，從而防御糖尿病。

近些年來，科研人員對(duì)腸道菌群進(jìn)行了大量研究，尋找到了能夠顯著降低血糖的益生菌菌株。美國研究者利用基因工程手段改造腸道益生菌，使其產(chǎn)生GLP-1蛋白以刺激胰島素的分泌。這種益生菌能分泌出適量蛋白以應(yīng)對(duì)宿主的病情。但尚不清楚這種療法是否具有副作用，是否會(huì)導(dǎo)致激素過量或?qū)ι掀ぜ?xì)胞的正常功能產(chǎn)生抑制。若能解決這些問題，患者只需喝含有這種益生菌的酸奶或功能飲料就能緩解病情。日本的研究者發(fā)現(xiàn)，LC1乳酸菌通過調(diào)節(jié)腸神經(jīng)功能，抑制了因糖尿病等引起的血糖值異常升高。當(dāng)乳酸菌到達(dá)腸道后，引發(fā)機(jī)體興奮的交感神經(jīng)功能受到了抑制，而副交感神經(jīng)活躍起來，腸神經(jīng)興奮時(shí)分泌的血糖值上升的高血糖素減少，抑制了血糖值異常升高。

5 結(jié)語

人體腸道內(nèi)的菌群參與了人體各種代謝過程，如維生素K的合成、糖苷類藥物的代謝等。通過各種研究結(jié)果提示，腸道菌群可能是影響機(jī)體代謝性疾病病理生理的因素之一，因此通過對(duì)腸道菌群的有效調(diào)節(jié)來預(yù)防或治療代謝性疾病會(huì)是一種有效的方法。然而，由于腸道菌群自身的復(fù)雜性，其與機(jī)體相互作用機(jī)制尚未充分闡明，參與機(jī)體代謝的確切性機(jī)制仍不明確，有待更深入的研究。

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