高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌的研究進(jìn)展▲

丁霞娟 綜述 王 嫣審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建超聲醫(yī)學(xué)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，超聲醫(yī)學(xué)工程重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市400016)

胰腺癌的惡性程度高，近年發(fā)病率不斷上升[1]。目前尚無(wú)較敏感的診斷方法，發(fā)現(xiàn)時(shí)常為中晚期，手術(shù)機(jī)會(huì)小，常采用化療、生物治療等方法進(jìn)行治療，但目前的臨床研究表明單一進(jìn)行化療效果不能令人滿意。為了緩解癥狀、改善患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期，結(jié)合腫瘤的綜合治療原則，臨床上大多采用幾種方法聯(lián)合治療胰腺癌，如采用放化療聯(lián)合、化療聯(lián)合生物治療和高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)聯(lián)合化療等多種手段。HIFU作為一種新興的微創(chuàng)治療技術(shù)，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。當(dāng)前，HIFU聯(lián)合化療治療胰腺癌的應(yīng)用越來(lái)越受到重視，已逐漸成為中晚期胰腺癌治療的主要手段之一，筆者現(xiàn)就目前臨床上HIFU聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌的情況綜述如下。

1 HIFU的治療原理及應(yīng)用

隨著現(xiàn)代科技的日益發(fā)展，在醫(yī)療實(shí)踐中不斷涌現(xiàn)出各種新型治療手段，超聲治療就是其中的代表之一[2]。HIFU是近年來(lái)新開展的可有效治療惡性腫瘤的非侵入性熱療方法[3]，利用超聲波具有的組織穿透性和可聚焦性等物理性能，將能量聚焦靶點(diǎn)而又不對(duì)靶區(qū)外正常組織產(chǎn)生損傷的方式，讓靶點(diǎn)溫度瞬間升至60℃以上，使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死。此外，焦點(diǎn)區(qū)高能超聲可產(chǎn)生瞬間空化效應(yīng)，使靶區(qū)內(nèi)細(xì)胞的膜性結(jié)構(gòu)產(chǎn)生瞬間壓縮和膨脹，導(dǎo)致細(xì)胞破裂等不可逆轉(zhuǎn)損傷，而達(dá)到治療腫瘤的目的[4]。何申戊等[5]利用HIFU對(duì)腹腔和盆腔多臟器實(shí)體惡性腫瘤進(jìn)行治療，使腫瘤組織發(fā)生蛋白凝固性壞死，對(duì)中晚期惡性腫瘤取得了較好的臨床療效，為HIFU治療實(shí)體腫瘤奠定了臨床基礎(chǔ)。謝飚等[6]通過(guò)HIFU消融豬胰腺的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有入選動(dòng)物在HIFU照射后均發(fā)現(xiàn)胰腺組織的不可逆性凝固性壞死，首次取得了HIFU有效消融胰腺組織的病理學(xué)證據(jù)，并進(jìn)一步為其治療胰腺癌的可行性和安全性提供有效依據(jù)。梁星麗等[7]在對(duì)26例老年晚期胰腺癌HIFU聯(lián)合復(fù)方苦參注射液的臨床治療分析中發(fā)現(xiàn)，超聲刀在對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行超聲治療時(shí)，能激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，間接殺傷腫瘤細(xì)胞。被原位滅活的腫瘤組織作為腫瘤抗原，激發(fā)人體產(chǎn)生抗腫瘤抗體，起到后續(xù)免疫抗腫瘤效應(yīng)。陳堅(jiān)等[8]在對(duì)非手術(shù)治療晚期胰腺癌206例臨床分析中發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度聚焦超聲+化學(xué)治療對(duì)晚期胰腺癌有效，且在近期療效、臨床受益反應(yīng)、生存期方面優(yōu)于單純治療，并認(rèn)為HIFU治療較立體定向放療更能有效緩解疼痛癥狀，減少止痛劑用量，且不良反應(yīng)更輕。表明HIFU對(duì)于一般情況較差的患者是一種較好的姑息治療手段，聯(lián)合化療能取得更佳的臨床療效。越來(lái)越多的臨床工作者開始采用HIFU聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌。

2 HIFU聯(lián)合化療的臨床應(yīng)用

由于中晚期胰腺癌手術(shù)切除率極低，許多患者只能選擇非手術(shù)治療，目前仍以綜合治療為基本原則，研究者認(rèn)為對(duì)于合適的局部晚期、不可切除的胰腺癌患者而言，化療是一種較為有效的姑息治療方法[9]，但胰腺癌為低血供腫瘤，常規(guī)全身化療能夠進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的有效藥物濃度有限，而增加給藥劑量則會(huì)增加全身毒副作用。所以，合理使用化療藥物聯(lián)合其他治療的方案應(yīng)運(yùn)而生[10]。HIFU聯(lián)合化療治療方案對(duì)于中晚期喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)的胰腺癌患者是一種可選擇的姑息性綜合治療方法。

2.1 HIFU聯(lián)合化療的臨床方案

2.1.1 HIFU+GP(健擇 + 順鉑) 高遠(yuǎn)等[11]對(duì)晚期胰腺癌患者用HIFU治療后給予GP方案化療。在機(jī)載B超下對(duì)腫瘤定位，輸出功率900～1 600 W，每次治療時(shí)間約1 h，間隔24 h重復(fù)治療。根據(jù)病灶大小確定治療次數(shù)及范圍，平均每例患者做6.7次?；煵捎肎P方案:健擇 1 000 mg/m2，第 1、8、15 天，每次用 0.9% 氯化鈉250 mL稀釋，靜脈滴注30 min;順鉑30 mg/m2，第4～6天。靜脈滴注，水化，28 d為1周期。

2.1.2HIFU+GEM+DDP(吉西他濱+順鉑) 卞曉山等[12]同時(shí)運(yùn)用HIFU治療與GEM+DDP方案化療晚期胰腺癌患者。在機(jī)載B超下對(duì)腫瘤定位，輸出功率300～1400 W，每次治療時(shí)間40～60 min，間隔24 h重復(fù)治療。按單發(fā)腫瘤大小確定治療次數(shù):(1)5 cm以下3～5次;(2)5～10 cm的8～10次，平均每例7.9次。化療采用 GEM+DDP 方案:GEM 1 000 mg/m2，第 1、8、15天，靜脈滴 注 30 ～60 min;DDP 75 mg/m2，在第2～4天靜脈滴注，28 d為1周期。

2.1.3 HIFU+雙氟他濱 謝德榮等[13]則用 HIFU聯(lián)合雙氟他濱化療方案治療晚期胰腺癌。在機(jī)載B超下對(duì)腫瘤定位，根據(jù)患者癌灶部位、大小輸入治療參數(shù)，計(jì)劃治療時(shí)間，兩次治療間隔48 h以上，每例患者接受3～13次HIFU治療，平均6次?；煵捎秒p氟他濱方案，第 1、8、15 天靜脈滴注，1 000 mg/m2，每 4 周重復(fù)，直至病情進(jìn)展，所有患者接受兩個(gè)周期或以上雙氟他濱化療。

2.1.4 HIFU+氟尿嘧啶 +亞葉酸鈣 王增會(huì)等[14]在化療的第2天同時(shí)進(jìn)行HIFU治療晚期胰腺癌患者。采用機(jī)載B超定位，視腫瘤部位、大小確定治療次數(shù)，治療1～12次，平均5次?；煵捎脕喨~酸鈣200 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴2 h，完成后即給予靜推氟尿嘧啶500 mg，氟尿嘧啶2.5 g持續(xù)靜滴48 h。每?jī)芍苤貜?fù)。

2.1.5 HIFU+EPF(四氫葉酸鈣+順鉑+5-FU) 王群等則采用HIFU治療前接受EPF化療方案治療晚期胰腺癌患者[4]。采用仰臥位，機(jī)載B超確定癌灶部位及大小，輸入治療參數(shù)后由計(jì)算機(jī)自動(dòng)執(zhí)行治療計(jì)劃。兩次治療時(shí)間間隔24 h以上。治療次數(shù)視腫瘤病灶大小而定，一般4～8次，平均6次。化療采用EPF方案:Vp 160.1 入液靜脈點(diǎn)滴，d1～5;順鉑 30 mg/m2，入液靜脈點(diǎn)滴，d1～3;5-FU 500 mg/m2，入液靜脈點(diǎn)滴，d1～5;四氫葉酸鈣100 mg入液靜脈點(diǎn)滴，d1～5。化療6次。

2.2 HIFU聯(lián)合化療的療效評(píng)價(jià) 目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道HIFU聯(lián)合化療后的療效評(píng)價(jià)與單獨(dú)化療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致。主要為四個(gè)方面:(1)胰腺局部病灶療效評(píng)價(jià)參照WHO疼痛緩解效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為:完全緩解(CR):無(wú)痛;部分緩解(PR):疼痛較治療前明顯減輕，睡眠基本不受干擾;輕微緩解(MR):疼痛較治療前減輕，但仍有明顯疼痛，睡眠受干擾;穩(wěn)定(SD):疼痛無(wú)明顯加重或減輕;進(jìn)展(PD):疼痛加重;無(wú)效(NR):與治療前比較，疼痛無(wú)減輕。CR+PR為總有效率。(2)臨床受益反應(yīng)(clinical benefit response，CBR)是近年來(lái)廣泛用于評(píng)價(jià)晚期胰腺癌的療效標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括治療前后疼痛強(qiáng)度、止痛劑用量、體力狀態(tài)(Karnofsky)、體重變化4個(gè)指標(biāo)[15]。(3)生化改變:治療后3個(gè)月檢查血常規(guī)、肝腎功能、血清 CA-199，行腹部超聲、CT、MRI及PET-CT等檢查，觀察臨床指標(biāo)變化及影像學(xué)改變。(4)生存期:生存期定義為患者入組接受治療至死亡或末次隨訪時(shí)間。

HIFU聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌的療效評(píng)價(jià)較單獨(dú)化療效果更好，毒副作用更小[16]。根據(jù)HIFU聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，王群等[4]在對(duì)64例晚期胰腺癌患者進(jìn)行高強(qiáng)度聚焦超聲治療的療效分析中發(fā)現(xiàn)，HIFU聯(lián)合化療治療后可獲得7.8%的CR率和62.4%的總有效率，CA-199水平出現(xiàn)不同程度下降。HIFU治療后70%的患者疼痛明顯緩解，止痛藥物用量減少，術(shù)后多普勒超聲提示腫瘤組織血流明顯減少或消失，說(shuō)明HIFU治療晚期胰腺癌有一定療效，患者無(wú)痛苦及并發(fā)癥，值得臨床進(jìn)一步觀察研究。高遠(yuǎn)等[11]研究54例晚期胰腺癌患者分別接受單純化療和高強(qiáng)度聚焦超聲刀聯(lián)合GP治療，結(jié)果提示HIFU與化療相結(jié)合治療晚期胰腺癌可以延長(zhǎng)中位生存期達(dá)10.8個(gè)月，有效率、臨床受益率均高于單純GP方案化療組(P＜0.05)，且無(wú)一例發(fā)生消化道穿孔及大出血等副反應(yīng)，也未發(fā)生腹部皮膚灼傷。表明HIFU聯(lián)合化療能夠更有利于晚期胰腺癌的治療，是一種安全、有效的綜合治療手段。卞曉山 等[12]采 用 HIFU 聯(lián) 合 吉 西 他 濱 +順 鉑(GEM+DDP)化療方案治療晚期胰腺癌臨床受益率高于單純GEM+DDP方案化療組(P＜0.05)，且未增加化療藥物的不良反應(yīng)，表明HIFU聯(lián)合GEM+DDP方案治療能夠更有利于晚期胰腺癌患者，改善患者生活質(zhì)量。該研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)同行的結(jié)論比較一致。另有報(bào)道熱療合并化療可提高機(jī)體對(duì)化療的敏感性[17，18]，推測(cè)這是HIFU聯(lián)合化療較單純化療效果更好的原因。而臨床實(shí)踐中，HIFU治療后腫瘤病灶發(fā)生細(xì)胞滅活，但病灶體積在短時(shí)間內(nèi)變化不大，故在WHO的常規(guī)實(shí)體腫瘤療效判定中HIFU聯(lián)合GEM+DDP治療與單純化療差別不大。但是利用MRI及PET-CT等檢查，可以發(fā)現(xiàn)腫塊在HIFU治療前后功能及代謝變化，這也是HIFU聯(lián)合化療組治療的臨床受益率提高的原因之一[19，20]。劉哲峰等[21]采用HIFU治療22例無(wú)法手術(shù)切除的胰腺癌患者，3個(gè)月后客觀緩解率(CR+PR)為31.8%，疾病控制率(CR+PR+SD)為81.8%，治療前后疼痛評(píng)分及嗎啡用量均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，顯示了HIFU的治療價(jià)值，但其治療最大的局限性是治療區(qū)腫瘤細(xì)胞殘留，腫瘤壞死不完全，易導(dǎo)致腫塊復(fù)發(fā)[22，23]，故提高局部治療可能提高治療效果，延長(zhǎng)生存期，而HIFU就是一種可選擇的局部治療手段。謝德榮等[13]在HIFU聯(lián)用雙氟他濱治療晚期胰腺癌的初步臨床研究中發(fā)現(xiàn)，HIFU+雙氟他濱治療有效率高于單純雙氟他濱治療，但兩組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.390)，可能與病例數(shù)量較少有關(guān);而CBR則明顯高于對(duì)照組(P=0.016);生存期兩組相近(P=0.4962)。推測(cè)在全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合HIFU的局部治療，能提高晚期胰腺癌的局控率、緩解癥狀、改善患者生活質(zhì)量。

2.3 HIFU聯(lián)合化療的毒副作用 按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分度(0～4級(jí))標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，在HIFU聯(lián)合化療治療中出現(xiàn)毒副作用極少，主要為劑量限制性骨髓抑制(WBC 減少、PLT 減少、貧血)、發(fā)熱[24]、局部皮膚發(fā)生Ⅰ度 ～ 淺Ⅱ度燙傷[25]、全身不適伴冷汗[14]，部分發(fā)生輕度胰腺炎、局部腹膜炎、糖尿病、脂肪瀉[26]，無(wú)消化道穿孔、大出血、血管損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥，無(wú)1例治療相關(guān)性死亡。且在同時(shí)應(yīng)用HIFU與化療者中，未見化療不良反應(yīng)增加[12]，表明增加HIFU治療并沒(méi)有加重化療的毒性。

3 發(fā)展及展望

HIFU是將物理與醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合的一種新型治療技術(shù)。大量研究已表明，HIFU作為一種腫瘤的局部治療手段，能提高腫瘤局部控制率，提高患者生活質(zhì)量[27]，對(duì)于中晚期胰腺癌患者，HIFU聯(lián)合化療可以有效緩解患者疼痛、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期，并且能夠提高化療敏感性、減少腫瘤轉(zhuǎn)移率;同時(shí)HIFU治療惡性腫瘤后促進(jìn)宿主免疫功能恢復(fù)，患者體內(nèi)出現(xiàn)不同程度的免疫耐受[28]，且HIFU聯(lián)合化療有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，是一種非侵入性的、安全、有效的治療胰腺癌的手段，在化療基礎(chǔ)上加用HIFU并不會(huì)增加化療的毒副作用。可以推測(cè)，在不久的將來(lái)HIFU會(huì)廣泛應(yīng)用于臨床，讓更多失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)的中晚期胰腺癌患者獲益。

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