吡咯衍生物的合成研究進展

徐 虹，白雪峰，呂宏飛，李 猛

(黑龍江省科學(xué)院石油化學(xué)研究院，哈爾濱 150040)

吡咯衍生物［1-2］是一類重要的含氮五元雜環(huán)化合物，在天然產(chǎn)物化學(xué)、有機合成、藥物化學(xué)及材料化學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的用途。近年來，隨著天然產(chǎn)物化學(xué)的迅猛發(fā)展，科研人員［3］發(fā)現(xiàn)許多含有吡咯環(huán)的化合物具有很強的生物活性或有特殊的用途，如抗菌素藤黃綠膿菌素(Pyoluteorin)，從雄性斑蝴蝶中得到的吡咯嗪酮，綠色植物光合作用的催化劑葉綠素，從動物肝臟中提取得到的一種深紅色結(jié)晶維生素B12等。這些化合物化學(xué)合成的關(guān)鍵問題是如何經(jīng)濟有效地合成吡咯環(huán)，因此，吡咯衍生物的合成成為研究的熱點。本研究介紹了幾種吡咯衍生物的合成方法及其優(yōu)缺點。

1 Paal-Knorr反應(yīng)

Paal-Knorr反應(yīng)是指1，4-二羰基化合物在無水的酸性條件下脫水，生成呋喃及其衍生物，1，4-二羰基化合物與氨或硫化物反應(yīng)，可得吡咯、噻吩及其衍生物。該法是合成吡咯中最經(jīng)典的方法，其可能的生成吡咯反應(yīng)機理［4］如下:

反應(yīng)第一步生成兩份半縮醛胺化合物，再經(jīng)過亞胺(R =H)或烯胺(R≠H)中間體分步脫水得到吡咯。

1999年，N.Timother等［5］報道了2，5-二羰基正己烷與伯胺在微波作用下生成相應(yīng)的吡咯，反應(yīng)在2min之內(nèi)就能完成，收率最高能達(dá)到90%。對于不對稱的1，4-二羰基化合物較難生成所需的產(chǎn)物，2004年，G.Minetto等［6］提出了通過微波輻射促進Paal—Knorr反應(yīng)，取得了不錯的效果。

2006年，CHEN Jiuxi等［7］采用Sc(OTf)3、Mg(OTf)2、Cu(OTf)2等催化劑，2，5-二羰基化合物與苯胺在無溶劑條件下得到吡咯，考察了不同催化劑對反應(yīng)的影響，其中Sc(OTf)3能達(dá)到93%的收率，并且催化劑能多次使用。

2009年，張書文等［8］研究了在超聲輻射下，幾種1，4-二酮與取代的芳香伯胺進行的Paal-Knorr縮合反應(yīng)。與傳統(tǒng)的加熱方法相比較，在超聲輻射下利用Paal—Knorr縮合反應(yīng)合成多取代吡咯可以在室溫條件下進行，產(chǎn)率較高，反應(yīng)時間短。

Paal-Knorr反應(yīng)仍然是合成吡咯環(huán)中一種最方便、最有效、適用范圍最廣的方法，最適合制備2，5-二取代吡咯。近年來，一些新催化劑和新方法成功應(yīng)用于Paal—Knorr縮合反應(yīng)中，但還是存在明顯缺點，采用新催化劑存在操作復(fù)雜、反應(yīng)條件劇烈及反應(yīng)時間長等缺點。離子液體法［9］中離子液體本身價格較貴、制備復(fù)雜;超聲輻射法的缺點是不適合放大。

2 Barton-Zard反應(yīng)

1985年，Barton和Zard報道了［10］在非親核堿，如1，8 -二氮雜二環(huán)［5.4.0］十一碳-7-烯(DBU)存在下，硝基烯烴與異氰基乙酸乙酯縮合可方便地制備出5-位未被取代的各種吡咯。Barton-Zard反應(yīng)［4］所用到的5位未取代的3，4-二取代吡咯-2-羧酸酯來自異氰基酸酯在堿(如DBU、TMG、K2CO3)存在下與硝基烯烴的反應(yīng)。這個環(huán)縮合反應(yīng)經(jīng)過去質(zhì)子后的異氰酸酯官能團捕獲，再質(zhì)子化、堿誘導(dǎo)脫去HNO2后互變異構(gòu)體2H-吡咯為1H-吡咯。吡咯-2-羧酸酯皂化為吡咯-2-羧酸熱消除脫羧得到3，4-二取代吡咯。

2011年，Nathan R.等［11］在合成一個環(huán)氧化酶 -2 (COX-2)特異性抑制劑(吡咯烷酮類化合物)的過程中，關(guān)鍵的吡咯環(huán)反應(yīng)就是應(yīng)用了Barton-Zard反應(yīng)。

Barton-Zard反應(yīng)隨著硝基烯烴［12］的發(fā)展已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于天然和非天然吡咯產(chǎn)品的合成，可以很方便地合成β-取代吡咯，產(chǎn)率很高(80%～90%)。但是最大的問題是不能在吡咯的2-位上發(fā)生取代反應(yīng)，另外當(dāng)β位有一個基團是氫，收率則一般，這些限制了它的應(yīng)用。

3 Van Leusen反應(yīng)

Van Leusen反應(yīng)是利用對甲苯磺酰異腈(TosMIC)與缺電子烯烴反應(yīng)合成吡咯的方法。以TosMIC與烯酮的反應(yīng)為例，其可能的反應(yīng)過程如下:脫質(zhì)子后的TosMIC加到烯酮上形成烯醇離子，它被分子內(nèi)異氰酸酯官能團捕獲并環(huán)化、再質(zhì)子化，在3-位脫質(zhì)子化給出烯醇離子，1，4-消除脫去磺酸離子并生成3H-吡咯，再互變異構(gòu)為3，4-二取代1H-吡咯。

1991年，Van Leusen等［13］采用1-異氰基-1-對甲苯磺酰基-1-烯烴和硝基烷烴反應(yīng)生成3-硝基吡咯。該反應(yīng)在四氫呋喃中添加一定量的t-BuOK，低溫-80℃下進行，可以得到最高收率94%的產(chǎn)物。

硝基二烯烴和硝基三烯烴都可以Leusen反應(yīng)來分別合成得到3-烯烴-4-硝基吡咯或2-烯烴-3-丁二烯基-4-硝基吡咯。

Van Leusen反應(yīng)最重要的優(yōu)點是能直接制得未取代的α-取代吡咯，而且收率非常高。不足之處在于想要獲得高收率反應(yīng)需要在低溫-80℃下進行，操作不易，能耗較高。

4 其他方法

1998年，Shiraishi H.等［14］采用 SmCl3為催化劑，醛、胺、硝基烷烴三組分一鍋法反應(yīng)生成吡咯。該反應(yīng)經(jīng)由亞胺，亞胺由氨基和羰基化合物生成，再按硝基化合物的Michael加成機理進行，能得到收率65%的取代吡咯。

2010年，Weibing Liu等［15］采用AgBF4為催化劑，二氧六環(huán)作溶劑，100℃條件下反應(yīng)3h，炔酸酯和胺一鍋法反應(yīng)生成吡咯。該反應(yīng)由炔烴氧化加成成環(huán)得到多取代吡咯。

2010年，Ru-Long Yan等［16］探索出利用β-烯胺酮(脂)和炔酸酯來制取吡咯，在CuI和O2共同作用下反應(yīng)，溶劑為DMF，80℃條件下反應(yīng)4h得到一系列呋喃、吡咯衍生物，最高收率87%的產(chǎn)物，這是一種新型且具有實際意義的方法。

2010年，Sukhendu Maiti等［17］采用FeCl3為催化劑，1，3 -二羰基化合物、醛、胺、硝基烷烴四組分生成多取代吡咯。共計得到36個吡咯衍生物，收率在38%～85%。

近年來，吡咯的新合成多采用一鍋法，研究的重點均為多取代吡咯，很好地彌補了傳統(tǒng)方法的不足，也取得了很大的進步。這些方法適用范圍有很大局限，還需要做大量的工作。

5 結(jié)論

綜上所述，合成吡咯的方法很多。選擇不同的合成方法路線主要依據(jù)吡咯環(huán)上取代基的位置、數(shù)量，還有原料合成難易程度，經(jīng)濟等因素。不同的合成方法均有不同的適用范圍，以及一定的局限性。隨著科技的日新月異，越來越多的吡咯衍生物應(yīng)用在天然產(chǎn)物化學(xué)、材料、生物等領(lǐng)域，吡咯的合成［18］也將得到更多科研人員的關(guān)注。另外，當(dāng)今社會，綠色化學(xué)已成為化學(xué)化工的主題，進一步開發(fā)新的吡咯環(huán)合成技術(shù)或在原有技術(shù)上的改進還有巨大的發(fā)展空間，這將極大地促進相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

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