骨化三醇沖擊療法治療重度繼發(fā)性甲旁亢18例臨床觀察

汪永輝，汪賢聰，夏 悅，王歡嵐，彭 梅

（中國人民解放軍武裝警察部隊湖北省總隊醫(yī)院 腎內(nèi)科，湖北武漢 430061）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是指慢性腎臟病出現(xiàn)腎功能減退時，由于1，25（OH）2D3減少、高血磷、低血鈣等因素刺激甲狀旁腺使之增生肥大并分泌過多的甲狀旁腺激素，所引起的鈣、磷和骨代謝紊亂及心血管、神經(jīng)肌肉、皮膚等多系統(tǒng)損傷的一組臨床綜合征[1]。國內(nèi)報道約有5%～10%的患者因頑固性的骨痛、皮膚瘙癢等癥狀而需行手術(shù)治療[2]。我透析中心采用骨化三醇沖擊療法治療重度SHPT 18例，療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2010年1月～2012年12月在我院透析中心進(jìn)行維持性血液透析患者18例，其中男10例、女8例；年齡26～71歲，平均46.5±12.8歲。每周透析2～3次，每次4.0～4.5h。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎17例，孤立腎1例。腎功能水平：血肌酐1228.6±296μmol/L。使用金寶血液透析機(jī)，聚砜膜空心纖維透析器，用肝素鈉或低分子肝素鈉抗凝，血流量200～280ml/min，超濾量1500～4800ml（平均3000ml），標(biāo)準(zhǔn)碳酸鹽透析液。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)及K/DOQI指南，選取符合以下條件的患者：（1）進(jìn)入尿毒癥期，已進(jìn)行規(guī)律血液透析治療；（2）合并SHPT，血清iPTH＞1000pg/ml；（3）甲狀腺彩超排除甲狀腺腺瘤；（4）治療前血鈣＜2.37mmol/L，血磷＜1.78mmol/L，鈣磷乘積＜55mg/dl；（5）所有患者2周內(nèi)未接受過維生素D制劑及影響骨代謝的藥物治療；（6）肝功能均在正常范圍內(nèi)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除出現(xiàn)以下任何情況之一者：（1）嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥者；（2）嚴(yán)重感染者；（3）對藥物不能耐受或過敏者；（4）以往活性維生素D沖擊治療無效者；（5）甲狀腺彩超提示甲狀腺腺瘤者。

1.4 研究方法

根據(jù)K/DOQI指南，所有患者在低磷飲食的基礎(chǔ)上，口服骨化三醇4μg/次，每周2次[3]。每月復(fù)查血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、iPTH，若iPTH＜500pg/ml，則調(diào)整為口服骨化三醇0.5μg Qd。同時計為治療達(dá)標(biāo)。減量后iPTH上升至＞1000pg/ml者，重新開始沖擊治療，方法同上。

1.5 觀察指標(biāo)

18例患者治療前及治療后每月均監(jiān)測以下項目：spKt/V、Hb、SCr、Ca2+、P3+、iPTH等。spKt/V=-In（透后血尿素/透前血尿素-0.008×治療時間）+（4-3.5×透后血尿素/透前血尿素）×（透后體重-透前體重）/透后體重。

2 結(jié)果

表1 不同時間段治療達(dá)標(biāo)率

2.1 達(dá)標(biāo)率與平均達(dá)標(biāo)時間

不同時間段達(dá)標(biāo)率見表1。治療18個月累計達(dá)標(biāo)率為94.4%，平均達(dá)標(biāo)時間為6個月。治療前后spKt/V、Hb、SCr、Ca2+、P3+、iPTH等指標(biāo)比較見表2。

2.3 不良反應(yīng)

治療過程中6例患者并發(fā)高鈣血癥，血鈣最高達(dá)3.05mmol/L，經(jīng)暫停沖擊治療及低鈣透析后緩解。無食欲減退、頭痛、嘔吐、便秘、營養(yǎng)不良、感覺障礙等并發(fā)癥。

3 討論

鈣、磷代謝紊亂和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)在維持性血液透析患者中相當(dāng)常見。有報道，48%的維持性血液透析患者iPTH＞300pg/ml[4]。在非透析患者中，CKD3期SHPT發(fā)病率為16%，CKD4期為26%，衰竭期為49%[5]。通過低磷飲食，配合使用磷結(jié)合劑、活性維生素D，以及充分透析可以使多數(shù)患者的代謝指標(biāo)和臨床癥狀控制在理想范圍[6]，但仍有部分患者不能達(dá)標(biāo)。SHPT可出現(xiàn)皮膚瘙癢、疲乏無力、纖維素骨炎、骨囊腫等腎性骨病及神經(jīng)系統(tǒng)和心血管病變，常規(guī)透析方法不易清除iPTH，如不及時有效控制和治療SHPT，將嚴(yán)重影響透析患者的生存率和生活質(zhì)量。

SHPT是由于腎臟病變時血鈣降低、血磷升高、PTH過度分泌等多因素綜合作用導(dǎo)致。研究結(jié)果表明，血清iPTH隨腎功能損害的加重而逐漸升高，其升高程度與腎功能衰竭嚴(yán)重程度相一致[7]。國外研究資料表明，血清iPTH水平與ALP水平呈正相關(guān)[8]。高肌酐、低血紅蛋白、高血壓、高體重指數(shù)是慢性腎衰竭并發(fā)腎性骨病的危險因素，其中，肌酐、血紅蛋白、血壓是其發(fā)生的獨(dú)立危險因素[9]。根據(jù)K/DOQI指南，重度SHPT患者應(yīng)采用活性維生素D沖擊治療。沖擊治療無效者，可采取手術(shù)治療[3]。但手術(shù)存在一定的并發(fā)癥，如喉返神經(jīng)損傷、低鈣血癥等，且剩余的甲狀旁腺組織仍然會增生，導(dǎo)致甲狀旁腺復(fù)發(fā)。國內(nèi)報道，甲狀旁腺次全切后6個月復(fù)發(fā)率為30.8%[10]。

骨化三醇為生物活性最強(qiáng)的維生素D制劑，無需肝腎羥化激活直接口服起效。臨床報道表明，骨化三醇常規(guī)劑量口服及沖擊療法對SHPT均有很好的治療作用。其作用機(jī)制為：（1）促進(jìn)腸道鈣吸收，增加血清鈣水平；（2）抑制前iPTH原的mRNA轉(zhuǎn)錄過程，抑制iPTH的合成和分泌；（3）增加甲狀旁腺細(xì)胞維生素D受體的數(shù)量；（4）抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增生；（5）下調(diào)鈣調(diào)定點(diǎn)[11]。重度SHPT患者甲狀旁腺增生嚴(yán)重，甲狀旁腺組織中維生素D受體數(shù)目減少，且敏感性下降，對常規(guī)治療劑量產(chǎn)生抵抗，不能有效地抑制PTH的合成和分泌。大劑量沖擊治療可使1，25（OH）2D3濃度超過生理濃度，致使甲狀旁腺周圍組織攝取1，25（OH）2D3增加，對甲狀旁腺產(chǎn)生直接作用，減少了PTH前蛋白基因轉(zhuǎn)錄及PTH合成與分解，抑制細(xì)胞增生及肥大，從而迅速有效地發(fā)揮作用。且沖擊療法可使患者服藥次數(shù)減少，提高患者的依從性。

表2 治療前后kt/v、Hb、SCr、Ca2+、P3+、iPTH等指標(biāo)比較

我們研究資料表明，18例重度繼發(fā)性甲旁亢患者中，僅1例原發(fā)病為孤立腎，其余均為慢性腎炎，無繼發(fā)性腎病。可能因慢性腎炎患者腎小球硬化比例較大，腎臟結(jié)構(gòu)及功能損害較繼發(fā)性腎病重有關(guān)。納入的研究對象中經(jīng)18個月的沖擊治療才達(dá)標(biāo)的4例患者，年齡均＜40歲，基礎(chǔ)代謝率高，飲食良好，體重控制差，且均行每周2次的普通透析治療，透析不充分，多因素綜合作用導(dǎo)致治療效果差。1例未達(dá)標(biāo)的患者，因經(jīng)濟(jì)原因不能配合治療，透析不充分，服藥不規(guī)律，間斷自行停藥，故治療效果差?？傊覀冋J(rèn)為，重度繼發(fā)性甲旁亢的發(fā)生及治療效果與原發(fā)病、年齡、飲食控制、透析充分性、藥物等因素相關(guān)。

我們的研究資料表明，骨化三醇沖擊治療重度SHPT患者，達(dá)標(biāo)率中位數(shù)為6個月，治療18個月達(dá)標(biāo)率高達(dá)94.4%，且無明顯副作用。骨化三醇沖擊治療足夠長的時間可使大部分患者iPTH最終達(dá)標(biāo)，有效治療腎性骨病，降低心腦血管并發(fā)癥，且避免了手術(shù)的高風(fēng)險和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣。

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