辛伐他汀對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴血脂異常患者的療效觀察

張健偉

（昆明市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，云南昆明 650011）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性、進(jìn)行性、侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)RA患者心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）發(fā)病率明顯高于普通人群，并能縮短RA患者生存年限達(dá)5～10年[1]，是RA患者的主要死亡原因，約占RA死亡事件的半數(shù)[2]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類降脂藥除有降脂作用外，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[3]。本研究旨在探討辛伐他汀聯(lián)合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹治療RA的作用及對(duì)血脂水平的影響，為RA患者預(yù)防CVD發(fā)生提供進(jìn)一步的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2010年1月～2012年11月我院風(fēng)濕科門診和住院的RA伴血脂異常患者60例，按入院順序隨機(jī)分為2組。A組30例，男14例（47%） 女16例（53%）；年齡35～78歲，平均53歲。病程（3±3.5）年。B組30例，男13例（43%）、女17例（57%）；年齡29～68歲，平均50歲。病程（2.8±3.8）年。所有入選患者均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)（ARA）修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，入選時(shí)未曾應(yīng)用降血脂藥和糖皮質(zhì)激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：①應(yīng)用可能影響血脂的藥物，包括降脂藥、雌激素及替代藥物等；②伴有肥胖（BMI＞28kg/m2）、糖尿?。ɑ蛱悄土慨惓＃⒋罅康鞍踪|(zhì)（24h尿蛋白＞3g）等影響血脂的狀態(tài)或疾病。

1.2 治療方法

A組聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤10mg/周、柳氮磺吡啶1.0g，2次/d、硫酸羥氯喹0.2g，1次/d。B組除用慢性抗風(fēng)濕藥外加用辛伐他?。?0mg，每晚頓服）。2組患者6個(gè)月內(nèi)各藥的劑量基本保持不變，均服用葉酸10mg/周拮抗甲氨蝶呤不良反應(yīng)，并允許合用1種非甾體抗炎藥，但在治療中不使用糖皮質(zhì)激素，且2組患者醫(yī)囑注意飲食調(diào)節(jié)，控制總熱卡量，主要指脂肪、糖、淀粉類，尤其膽固醇（如蛋黃、動(dòng)物內(nèi)臟等）和動(dòng)植物脂肪（包括植物油）的攝入量；應(yīng)適當(dāng)增加蛋白質(zhì)并調(diào)整米、面等碳水化合物的比例；嚴(yán)格控制各類酒的攝入（包括啤酒）；注意運(yùn)動(dòng)鍛煉和戒煙。入選者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，觀察2組治療前后6個(gè)月相關(guān)臨床資料，所有入組患者均知情同意。

1.3 測(cè)定指標(biāo)

2組患者在治療前及治療6個(gè)月后均需晨起空腹采靜脈全血，用日立7170A全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定TC、LDL-C、TG和HDL-C。ESR采用魏氏法，美國(guó)BD Sedi-15儀器測(cè)定；CRP采用免疫透射比濁法，在美國(guó)Beckman Coulter Immage全自動(dòng)免疫分析儀上測(cè)定。根據(jù)中國(guó)成人血脂異常防治指南[5]，脂質(zhì)異常定義為：TC≥5.18mmol/L，LDL-C≥3.37mmol/L，HDL-C≤1.04mmol/L，TG≥1.7mmol/L。

表1 一般情況比較 （xˉ±s）

1.4 觀察指標(biāo)

記錄臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病年齡。觀察2組RA患者在治療前及治療6個(gè)月后TC、LDL-C、TG、HDL-C、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、晨僵時(shí)間、CRP和ESR。疾病活動(dòng)性評(píng)分，采用DAS28活動(dòng)性評(píng)分（范圍2～10）=0.56XT+0.28X+0.70XLn（ESR）+0.014xVAS.T28，SW28：肩、肘、腕、膝、掌指關(guān)節(jié)MCP1-5、近端指間關(guān)節(jié)PIP1-5，共28處關(guān)節(jié)壓痛、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，Ln：自然對(duì)數(shù)，ESR：紅細(xì)胞沉降率（mm/h）。DAS28＞2.4為RA疾病活動(dòng)。安全性指標(biāo)：血尿常規(guī)及肝、腎功能治療前及治療后每月監(jiān)測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)，組間差異性比較采用單因素方差分析。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況比較

表1示，2組在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、病程、生化指標(biāo)及臨床指標(biāo)上，均無(wú)顯著性差異（均P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組生化指標(biāo)比較

經(jīng)6個(gè)月治療后，2組RA患者TC、LDL-C及TG值均顯著低于治療前（P＜0.05或P＜0.01），而HDL-C值顯著高于治療前（P＜0.01）。治療后，2組RA患者ESR、CRP與治療前比較顯著降低（P＜0.01）。治療后B組的改善要顯著優(yōu)于A組治療后（P＜0.05或P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 2組患者生化指標(biāo)的比較（xˉ±s，n=30）

表3 2組患者臨床指標(biāo)的比較（xˉ±s，n=30）

2.3 2組臨床特征比較

治療6個(gè)月后，2組RA患者DAS28、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和晨僵時(shí)間與治療前比較顯著降低（P＜0.01）。2組治療后比較，B組DAS28、晨僵時(shí)間改善顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），2組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和關(guān)節(jié)腫脹數(shù)均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)比較

治療6個(gè)月后，2組RA患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸不適、皮膚瘙癢、皮疹等，其中A組胃腸不適2例、皮膚瘙癢1例、皮疹1例，發(fā)生率為13.3%；B組胃腸不適1例、皮膚瘙癢1例、ALT升高1例，發(fā)生率為10.0%；程度均不重，不影響連續(xù)治療。2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

3 討論

RA患者心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的發(fā)生率和死亡率均明顯升高。薈萃分析顯示，RA患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)增加50%，其中心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍，充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，猝死風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[6]。動(dòng)脈粥樣硬化（arteriosclerosis，AS）是主要原因，AS的病因和機(jī)制非常復(fù)雜，包括吸煙、高血壓、高血糖、血脂代謝異常及慢性炎癥等多種傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)因素，其中慢性炎癥所致自身免疫異常已成為AS新的發(fā)病機(jī)制[7]。慢性炎癥是RA的特征性改變，在RA患者致病中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素1（interleukin-1，IL-1）恰恰也是AS發(fā)生和發(fā)展的主要因素。此外，患者因關(guān)節(jié)疼痛導(dǎo)致生活方式的改變，如少動(dòng)、缺乏令人鍛煉等亦會(huì)增加AS的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著RA疾病的進(jìn)展，伴隨著體內(nèi)炎病因子的分泌增加，從而對(duì)體內(nèi)的物質(zhì)代謝產(chǎn)生影響，比如蛋白質(zhì)和脂肪，蛋白和脂肪代謝的紊亂，使得RA患者心血管疾病的發(fā)病率驟然升高。研究[8]表明炎癥與脂代謝紊亂互為因果，多種炎癥因子可導(dǎo)致脂代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶——脂蛋白酯酶活性和表達(dá)異常，并因此加速脂質(zhì)代謝紊亂和AS進(jìn)展[9]。本研究結(jié)果顯示，RA患者TC、TG及LDL-C水平均高于正常，HDL-C水平顯著低于對(duì)照，表明RA患者存在一定程度的脂質(zhì)代謝紊亂。

自20世紀(jì)90年代末全球達(dá)成共識(shí)，即甲氨蝶呤是RA聯(lián)合治療的基石，強(qiáng)調(diào)應(yīng)早期聯(lián)合治療以控制病情進(jìn)展，防止不可逆的骨破壞。研究證實(shí)甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹聯(lián)合治療RA可控制病情活動(dòng)并降低關(guān)節(jié)受損的程度[10]。甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹是在甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶基礎(chǔ)上加用硫酸羥氯喹，可降低甲氨蝶呤的肝臟不良反應(yīng)。三藥聯(lián)合治療RA已成為風(fēng)濕病臨床公認(rèn)的治療RA的有效聯(lián)合方案。本研究也顯示2組患者RA患者治療前DAS28、ESR、CRP均異常增高。治療6個(gè)月后，兩組患者RA患者DAS28、ESR、CRP與治療前比較明顯降低，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，有極顯著差異（P＜0.01）。RA患者臨床癥狀關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和晨僵時(shí)間也較前明顯得到改善（P＜0.05）。

辛伐他汀是一種廣泛使用的經(jīng)典降脂藥，可有效降低血漿總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）及升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的濃度。近年發(fā)現(xiàn)其具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究提示，辛伐他汀對(duì)RA有較好的治療效果[11]。抑制趨化因子分泌可能是辛伐他汀有效治療RA的機(jī)制之一[12]。本研究顯示經(jīng)6個(gè)月治療后，加用辛伐他汀組RA患者DAS28、ESR、CRP和晨僵時(shí)間改善顯著優(yōu)于A組（P＜0.05）。辛伐他汀在降血脂的同時(shí)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有直接治療作用。治療6個(gè)月后，2組RA患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸不適、皮膚瘙癢、皮疹等，A組發(fā)生率為13.3%；B組發(fā)生率為10.0%；程度均不重，不影響連續(xù)治療。2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。這一結(jié)果提示，RA合并血脂異常時(shí)在慢性抗風(fēng)濕藥物治療同時(shí)加用辛伐他汀不僅能對(duì)患者異常的血脂加以糾正還能有效控制炎癥，在阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。研究證實(shí)，在慢性抗風(fēng)濕藥物治療同時(shí)配合飲食干預(yù)和運(yùn)動(dòng)，也能對(duì)異常的血脂加以糾正。本研究顯示A組患者血脂也較治療前得到改善（P＜0.05）。但本研究樣本量小，沒(méi)有分層研究，結(jié)果仍需大規(guī)模的前瞻性研究證實(shí)。

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