吡格列酮對原發(fā)性高血壓合并糖耐量減低患者血管內(nèi)皮功能的影響

謝毅 肖明 占松濤 張寶林

糖耐量減低（IGT）是 2 型糖尿病前期，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損。而血管內(nèi)皮細胞受損造成血管硬化和阻力增高，是高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要因素。原發(fā)性高血壓（EH）合并糖耐量減低時，氧化應(yīng)激反應(yīng)進一步加重，血管內(nèi)皮功能損傷更為明顯。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物吡格列酮（TZD）有改善胰島素抵抗、降低血糖、改善血管內(nèi)皮功能等作用。本研究旨在通過觀察吡格列酮治療前后血管內(nèi)皮功能指標的變化，探討其對EH合并IGT患者血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在本院門診患者中篩選出EH合并IGT的患者 50 例，年齡 35～65 歲。IGT診斷標準按 2010 年版《中國 2 型糖尿病防治指南》有關(guān)IGT的診斷標準[1]，EH診斷標準按 2010 年版《中國高血壓防治指南 2010》的診斷標準[2]。排除標準：（1）糖尿??；（2）空腹血糖受損者；（3）各種原因引起的繼發(fā)性高血壓；（4）排除心、肝、腎功能不全患者；（5）其他內(nèi)分泌代謝疾病，風(fēng)濕免疫性疾病及感染性疾病患者；（6）近 6 個月內(nèi)無急性心腦血管事件。該 50 例患者先進行 3 周的降壓治療，血壓達標指標為：SBP＜140mmHg，DBP＜90mmHg?？刂蒲獕航o藥方式及程序為：先給予鹽酸貝那普利片 10 mg（洛丁新，北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20000292），1 次/d，7:00～9:00 口服，1 周后復(fù)測血壓，未達標者則加用苯磺酸氨氯地平片 5 mg（絡(luò)活喜，輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10950224），1 次/d，7:00～9:00 口服，1 周后復(fù)測血壓，仍未達標者則加用氫氯噻嗪片 12.5 mg（氫氯噻嗪片，上海醫(yī)藥(集團)有限公司信誼制藥總廠，國藥準字H31020778），1 次/d，7:00～9:00 口服，1 周后復(fù)測血壓，仍未達標者排除出本研究，轉(zhuǎn)高血壓?？评^續(xù)治療。3 周后共有 6 例患者血壓未達標被排除出本實驗，另有 3 例患者因為水腫或干咳原因未繼續(xù)本實驗，最后共 41 例（男 20 例，女 21 例）患者進入實驗組，年齡 35～65 歲，平均（49±12 歲），BMI（24.2±1.9）kg/m2。實驗組給予鹽酸吡格列酮 30 mg，每日早上一次頓服，同時繼續(xù)之前的降壓治療，一共持續(xù) 12 周。

選擇健康體檢者 40 例（男 20 例，女 20 例）作為正常對照組（NC），年齡 35～65 歲，平均（48±12）歲，BMI（23.9±2.1）kg/m2。實驗組和對照組年齡及體重指數(shù)無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 （1）在治療前后測量所有觀察對象的血壓、心率、身高、腹圍、體重，計算體重指數(shù)(BMI)；（2）在治療前后測量受試者治療空腹血糖(FPG)、空腹血胰島素(FINS)、餐后 2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白（HbA1 c）、血脂、采用穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù)(IRI)，IRI=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5[3]；（3）在治療前后測量受試者的血管內(nèi)皮功能指標，一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）。

1.2.2 標本采集及測定方法 實驗對象隔夜空腹抽靜脈血。ET及NO采用放免法測定，藥盒由天津九鼎試劑公司提供；空腹血糖(FPG)、餐后 2 h血糖(2 hPG)及血脂(生化法，德靈DADE DEMENSION RXL MAX全自動生化儀)?？崭挂葝u素(FINS)采用磁性分離酶聯(lián)免疫法測定（上海信愛康生物醫(yī)藥公司提供）；糖化血紅蛋白(HbA1 c)采集指尖末梢血，采用糖化血紅蛋白測定儀測定（拜耳公司DCA2000）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS11.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較進行t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前實驗組與對照組各項指標的比較 治療前實驗組與對照組比較，年齡、體重指數(shù)、總膽固醇、甘油三脂、低密度膽固醇、基礎(chǔ)心率和空腹血糖均無明顯差異（P＞0.05）；血壓、2 hPG、HbA1 c、IRI、ET明顯升高，NO明顯降低，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表 1。

表1 兩組實驗前各項指標的比較

2.2 實驗組治療前后內(nèi)皮功能及糖化血紅蛋白指標比較實驗組治療后ET、HbA1 c、IRI比治療前明顯下降，NO明顯提高，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表 2。

表2 實驗組治療前后ET、NO及HbA1 c的比較

3 討論

內(nèi)皮細胞在調(diào)節(jié)血管生理功能，參與高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管病的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用。有不少研究指出從糖耐量減低（IGT）到 2 型糖尿?。═2 DM）的進展與從血管內(nèi)皮功能異常到動脈硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展是相互平行的。IGT及其引起的胰島素抵抗（IR）會導(dǎo)致一系列的生理生化反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷。目前總體歸納作用機制有以下幾點：（1）餐后高血糖的葡萄糖毒性作用[4]，在細胞線粒體內(nèi)高葡萄糖導(dǎo)致產(chǎn)生過多的過氧化物，超過線粒體氧化能力，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激會降低內(nèi)皮細胞的一氧化氮合成酶（NOS）的表達，促使一氧化氮（NO）生成減少，導(dǎo)致血管舒張功能減低。其次，高葡萄糖在細胞內(nèi)還會引起多元醇、己糖胺途徑激活，晚期糖化終產(chǎn)物增加，蛋白激酶C及核因子κB活化。核因子κB的活化導(dǎo)致促炎癥因子、促黏附因子的表達增加，引起急性血管內(nèi)皮損害；（2）IGT引起的IR和高胰島素血癥，可以直接或間接地影響血管內(nèi)皮細胞和血管的重構(gòu)， 從而影響血管的結(jié)構(gòu)和功能；（3）IR和高餐后血糖，促使內(nèi)皮細胞分泌過多的內(nèi)皮素(ET)，ET是一個極強的縮血管素，它的過度升高會促使血管過度收縮，引起血管內(nèi)皮缺血缺氧，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，長時間的內(nèi)皮缺血缺氧易促發(fā)心腦血管事件發(fā)生與發(fā)展[5]；（4）IGT合并有血脂異常[6]及高血壓等引起內(nèi)皮功能損傷。由此可見，IGT促使內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮損傷加重AS，AS會造成高血壓的發(fā)生和發(fā)展，而反過來，高血壓也會進一步加重內(nèi)皮的損傷，促使IGT加重并向T2 DM發(fā)展，這是個惡性循環(huán)。

本實驗中，鹽酸吡格列酮（TZD）治療前，實驗組患者血中，2 hPG、HbA1 c、IRI均較對照組明顯升高，表明EH合并IGT患者的總體血糖水平和胰島素抵抗水平均較健康人明顯升高，ET較對照組明顯升高，NO較對照組明顯降低，表明EH合并IGT患者血管內(nèi)皮功能受損明顯。綜合這些結(jié)果可以看出IR和高餐后血糖跟內(nèi)皮功能損傷是相互平行的，IR抵抗越明顯，內(nèi)皮功能損傷就越明顯。因此，要降低內(nèi)皮功能損傷，降低糖代謝異常引起的心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，就應(yīng)該降低IR，改善機體對葡萄糖的利用，減低機體總體的血糖水平。在本實驗中，經(jīng)過TZD治療 3 個月后，實驗組患者血中，2 hPG、HbA1 c、IRI均較治療前明顯下降，ET較治療前明顯降低，NO較治療前明顯升高。這些結(jié)果表明TZD明顯改善IR，降低血糖水平，改善血管內(nèi)皮功能。既往文獻指出，TZD進入骨骼肌、心肌、脂肪等組織細胞后，與核受體PPAR-γ結(jié)合，使之激活，促使靶組織中GLU-4 表達，增加葡萄糖利用，從而降低血糖。TZD除了降糖作用以外，它可以起到抗炎癥作用，促使脂肪細胞減少分泌炎癥因子，比如，腫瘤壞死因子(TNF-γ)、纖溶激活酶抑制劑-1(PAI-1)、瘦素等，提高脂聯(lián)素，降低血管粘附因子，降低巨噬細胞炎癥反應(yīng)[7]。TZD還可以改善IR，降低血清胰島素水平，促使內(nèi)皮細胞一氧化氮合成酶的表達，使NO合成增加，改善血管內(nèi)皮舒張功能[8]。

綜上所述，內(nèi)皮功能是聯(lián)系一系列心腦血管疾病的中心環(huán)節(jié)，IR是貫穿于EH和IGT及T2 DM的關(guān)鍵因素，IR和內(nèi)皮功能可相互作用與影響，TZD可以改善IR，改善內(nèi)皮功能，打斷IR與血管內(nèi)皮功能之間的惡性循環(huán)，從而起到預(yù)防和治療心腦血管疾病的作用。

[1]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國 2 型糖尿病防治指南 2010 年版[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2011：5.

[2]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南 2010 年修訂版[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2011：9-10.

[3]張家慶.新的HOMA-IR-從空腹血糖、空腹胰島素測胰島素抵抗[J].中華糖尿病雜志，2005，13(4)：245-246.

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