FolFox方案新輔助化療對Ⅱ、Ⅲ期大腸癌手術(shù)患者血T- 細(xì)胞亞群的影響＊

朱其勇，黃海寧，吳 可，梁建明，韋京君，尹 剛，周 莎，蔣榮剛，陳 博，吳 峰

（廣西壯族自治區(qū)桂林市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院：1.腫瘤科；2.肛腸外科；3.檢驗(yàn)科 541004）

大腸癌的發(fā)病率隨著國人的生活水平的提高而快速增高，而大腸癌的臨床治療效果仍未能明顯提高。目前，根治性手術(shù)治療仍是大腸癌的最佳治療手段，圍術(shù)期以奧沙利鉑為主的FolFox新輔助治療手段越來越得到廣大臨床醫(yī)生的認(rèn)可，對于FolFox新輔助化療方案在大腸癌不同分期中有效治療的同時(shí)，其對機(jī)體的免疫功能影響的程度，目前尚未見報(bào)道。本文對此進(jìn)行了研究分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 參加本試驗(yàn)的患者均為臨床診斷為Ⅱ、Ⅲ期大腸癌患者，包括升結(jié)腸癌、橫結(jié)腸癌、降結(jié)腸癌，乙狀結(jié)腸癌及直腸癌，有根治性手術(shù)適應(yīng)證。治療前肝腎功能、血常規(guī)及心電圖均正常，未經(jīng)任何治療、首診的病理確診患者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 大腸癌為患者就診時(shí)的惟一疾病，排除合并包括嚴(yán)重肺結(jié)核、肝炎等傳染性疾病、慢性阻塞性肺病、結(jié)締組織病等損害免疫系統(tǒng)的病患，并排除艾滋病、過敏性疾病等明顯影響免疫功能的疾病，無貧血及低蛋白血癥。

1.3 一般資料 2009年1月至2012年1月在本院住院的大腸癌患者65例，其中，男40例，女25例，年齡24～68歲，平均54.5歲，患者生活質(zhì)量狀態(tài)評分（KPS）≥80分；經(jīng)術(shù)前臨床檢查確診為大腸癌患者，全部患者均進(jìn)行FolFox方案新輔助化療，化療結(jié)束后1周行大腸癌根治性手術(shù)，術(shù)后根據(jù)國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)將患者進(jìn)行臨床病理分期［1］，其中Ⅱ期組36例，Ⅲ期組29例。兩組患者在年齡、性別、腫瘤原發(fā)部位及KPS評分等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.4 治療方法

1.4.1 新輔助化療方法 兩組均采用FolFox方案：首先作鎖骨下深靜脈穿刺置管，建立靜脈通道，并常規(guī)進(jìn)行保肝、護(hù)胃、止吐等輔助治療，未配合任何免疫制劑的治療：第1天靜脈注射奧沙利鉑針145mg／m2，2h，亞葉酸鈣針 500mg／m2，2h；接著5-Fu 3.5g／m2，持續(xù)靜脈滴注（CIV）48h。在新輔助化療后1周監(jiān)測血象及肝、腎功能、電解質(zhì)，并記錄卡氏評分，如Karnofsky評分大于或等于80分則進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)開放式大腸癌根治術(shù)。

1.4.2 手術(shù)方式 根據(jù)腫瘤所在大腸部位決定手術(shù)方式，均為標(biāo)準(zhǔn)開放式根治術(shù)。包括左半結(jié)腸切除術(shù)23例、右半結(jié)腸切除術(shù)11例、橫結(jié)腸切除術(shù)5例、乙狀結(jié)腸切除術(shù)20例、高位直腸癌保肛術(shù)手術(shù)6例。圍手術(shù)期不輸血。

1.4.3 檢測方法 在新輔助化療前1d、手術(shù)后第7天、手術(shù)后第14天晨起空腹分別采集肘靜脈血2mL，常規(guī)肝素抗凝送檢，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測 T-細(xì)胞亞群水平（CD3＋、CD3＋CD4＋、CD3＋CD8＋、CD4＋／CD8＋）。同時(shí)檢測30例健康體檢人群的外周血T-細(xì)胞亞群水平作為健康組并分別與Ⅱ期組及Ⅲ期組進(jìn)行對比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，數(shù)據(jù)采用±s表示，兩樣本均數(shù)采用t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析，多組間比較采用LSD法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

65例入組病例均按正常途徑完成治療，F(xiàn)olFox方案新輔助化療對Ⅱ、Ⅲ期大腸癌手術(shù)患者外周血T-細(xì)胞亞群的影響以及與正常健康組的比較如下（表2～4）。

表1 Ⅱ期組及Ⅲ期組一般臨床資料比較（±s）

表1 Ⅱ期組及Ⅲ期組一般臨床資料比較（±s）

組別 n 平均年齡（歲）性別男 女原發(fā)腫瘤部位（n）升結(jié)腸 橫結(jié)腸 降結(jié)腸 乙狀結(jié)腸 直腸KPS評分（分）100 90 80 36 54.9 22 14 13 3 5 12 3 5 21 10Ⅲ期組Ⅱ期組29 54.1 18 11 10 2 6 8 3 6 17 6

表2 新輔助化療前各組間免疫指標(biāo)比較（±s）

表2 新輔助化療前各組間免疫指標(biāo)比較（±s）

＊：P＞0.05，與健康組比較；△：P＞0.05，與Ⅲ期組比較。

組別 n CD3＋ CD3＋CD4＋ CD3＋CD8＋ CD4＋／CD8＋健康組 30 1 022.65±164.22 623.45±91.05 337.12±100.52 1.943 3±0.410 6Ⅱ期組 36 1 021.81±188.72＊△ 623.35±122.15＊△ 338.67±105.47＊△ 1.951 4±0.455 9＊△Ⅲ期組 29 1 018.34±191.33 620.16±120.12 341.39±102.72 1.960 1±0.491 1 F 0.021 0.014 0.011 0.009 P 0.945 0.967 0.946 0.985

表3 大腸癌根治術(shù)后1周各組間免疫指標(biāo)比較（±s）

表3 大腸癌根治術(shù)后1周各組間免疫指標(biāo)比較（±s）

組別 n CD3＋ CD3＋CD4＋ CD3＋CD8＋ CD4＋／CD8＋健康組 30 1 022.65±164.22 623.45±91.05 337.12±100.52 1.943 3±0.410 6Ⅱ期組 36 986.25±132.16＊△ 562.41±70.89＊△ 381.53±87.18＊△ 1.654 2±0.301 4＊△Ⅲ期組 29 920.31±139.47 467.21±76.76 348.22±94.22 1.024 8±0.223 3 F 3.442 25.329 7.967 52.137 P 0.048 0.042 0.045 0.041

表4 大腸癌根治術(shù)后2周各組間免疫指標(biāo)比較（±s）

表4 大腸癌根治術(shù)后2周各組間免疫指標(biāo)比較（±s）

＊：P＞0.05，與健康組比較；△：P＜0.05，與Ⅲ期組比較。

組別 n CD3＋ CD3＋CD4＋ CD3＋CD8＋ CD4＋／CD8＋健康組 30 1 022.65±164.22 623.45±91.05 337.12±100.52 1.943 3±0.410 6Ⅱ期組 36 1 016.25±169.58＊△ 614.51±120.83＊△ 338.24±105.53＊△ 1.912 2±0.434 7＊△Ⅲ期組 29 964.14±175.32 566.52±101.78 301.17±112.75 1.692 4±0.485 9 F 0.197 0.093 0.082 0.501 P 0.045 0.048 0.047 0.042

3 討 論

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，多學(xué)科綜合治療大腸癌顯得愈來愈重要［2］，尤其是近年來以奧沙利鉑為主的FolFox新輔助化療結(jié)合外科根治性手術(shù)為主的方案成為目前臨床大腸癌常用的較有效的個(gè)體化的治療方案之一。

FolFox新輔助化療方案中的奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥，是目前臨床一線常用的化療藥，抗癌機(jī)制是通過與DNA上的G點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，形成內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)使DNA損傷，影響DNA復(fù)制，促使癌細(xì)胞凋亡［3］。5-氟脲密啶以抗代謝物而起作用，是目前臨床上應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對消化道癌及其他實(shí)體瘤有良好療效，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，而干擾DNA的合成，主要作用于S期，而連續(xù)靜脈注射達(dá)24h以上時(shí)則不良反應(yīng)明顯下降［4］。亞葉酸鈣能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的抗腫瘤作用，奧沙利鉑與5-氟脲密啶有協(xié)同效應(yīng)，能明顯抑制大腸癌細(xì)胞株的生長［5］。而化療有效殺死腫瘤的同時(shí)，也會明顯損害患者的免疫功能［6］，在治療過程中應(yīng)掌握患者免疫損害的規(guī)律。對于惡性腫瘤根治術(shù)后，由于機(jī)體的保瘤負(fù)荷消失，機(jī)體的免疫功能則在短期內(nèi)會明顯增強(qiáng)［7］。由于結(jié)直腸癌手術(shù)對機(jī)體是一個(gè)較大傷害，不可避免在一定時(shí)間內(nèi)造成對患者免疫功能的抑制［8］，但本研究兩組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故手術(shù)對兩組患者免疫力的抑制并不影響新輔助化療對其血清T-細(xì)胞亞群水平的進(jìn)一步對比研究。

大量的臨床研究表明，經(jīng)綜合治療后癌癥患者的免疫功能，尤其是細(xì)胞免疫功能對患者的發(fā)展和預(yù)后有著重要的影響［9-10］。血清T-細(xì)胞亞群水平（CD3＋、CD3＋CD4＋、CD3＋CD8＋、CD4＋／CD8＋）代表細(xì)胞免疫功能，是腫瘤免疫的主要力量，CD3＋代表成熟T細(xì)胞，反映機(jī)體免疫功能，按其表面標(biāo)志和功能不同分為CD4＋、CD8＋兩大亞群。正常情況下，T細(xì)胞亞群的數(shù)目處于相對平衡狀態(tài)，免疫功能穩(wěn)定，若T細(xì)胞總數(shù)或者CD4＋／CD8＋細(xì)胞比值發(fā)生異常時(shí)，機(jī)體即發(fā)生免疫調(diào)節(jié)紊亂，宿主免疫功能低下或受抑制［11］，為腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移提供了有利的內(nèi)環(huán)境，從而影響臨床治療腫瘤的效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ期組與Ⅲ期大腸癌患者新輔助化療前外周血T-細(xì)胞亞群水平與健康組對比，雖然細(xì)胞免疫功能有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示早中期大腸癌的免疫功能并沒有明顯受抑制，與部分臨床研究結(jié)果不盡相同［12］，對于以后的新輔助化療及根治性手術(shù)對大腸癌的免疫功能的影響亦存在可比性；Ⅱ期組與Ⅲ期組患者手術(shù)后7d外周血T-細(xì)胞亞群免疫水平均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Ⅲ期組較Ⅱ期組患者受到的免疫抑制更明顯，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符［13］；Ⅱ期組與Ⅲ期組患者手術(shù)后14d外周血T-細(xì)胞亞群水平均有所恢復(fù)，且Ⅱ期組與健康組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而Ⅱ期組與Ⅲ期組間對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表示Ⅱ期大腸癌患者經(jīng)FolFox新輔助化療及根治性手術(shù)后免疫功能較快恢復(fù)，在患者經(jīng)濟(jì)較困難的情況下可不使用免疫增強(qiáng)劑，為臨床其他必要的治療提供經(jīng)濟(jì)條件，而Ⅲ期患者的免疫抑制較Ⅱ期患者重，且在有效治療后恢復(fù)更慢，應(yīng)考慮盡快使用免疫增強(qiáng)劑來增強(qiáng)綜合治療效果。但與健康正常人的免疫功能相比，無論是Ⅱ期組患者還是Ⅲ期組患者均下降，若患者的經(jīng)濟(jì)許可，仍應(yīng)常規(guī)結(jié)合術(shù)后的免疫治療［14］。如果免疫功能持續(xù)抑制，則腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)會將明顯增加［15］。故臨床上應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)大腸癌術(shù)后的免疫治療，尤其是Ⅲ期以上的大腸癌患者將會明顯獲益。

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