丙種球蛋白治療擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者的療效及免疫研究＊

莫新玲，謝福生，侯廣道

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西桂林541001）

擴(kuò)張型心肌病心力衰竭是慢性心力衰竭常見的致死性原因，有研究證實擴(kuò)張型心肌病與自身免疫有關(guān)，心力衰竭患者血清可檢測出包括心肌自身抗體（AMCHA）在內(nèi)的多種心臟特異性自身抗體，免疫吸附療法對擴(kuò)張型心肌病患者療效顯著。本實驗在擴(kuò)張型心肌病心力衰竭傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加用大量丙種球蛋白予以沖擊治療，治療效果明顯，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011～2012年本院確診的擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者28例，參照WHO／ISFC心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)。男16例，女12例，年齡（44.2±10.2）歲。心功能按NYHA分級Ⅳ級10例，Ⅲ級18例，其中14例為標(biāo)準(zhǔn)對照組（采用常規(guī)強心苷、利尿劑、ACEI類及多巴胺傳統(tǒng)方案）；實驗組在傳統(tǒng)方案上加用大量丙種球蛋白。另選擇健康體檢者28例作為健康對照組，男18例，女10例，年齡（38±10.4）歲。

1.2 方法 實驗組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用丙種球蛋白400 mg／kg，靜脈滴注，連用5d，3個月后觀察療效，治療前后均用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測IgG抗體。每例入選對象采集肘靜脈血3mL，4℃3 000r／min離心15min分離血清，-70℃下凍存，待測自身抗體。入選病例均于入院后24h內(nèi)行超聲心動圖檢查，評估心功能及測量心臟大小，治療3個月后重新評估。

1.3 試劑 人工合成大鼠心肌肌凝蛋白重鏈（CMHC）部分肽段（1135～1150位氨基酸殘基）：BSA-Y-LRSDLSRELEEISERL（由上海楚肽生物技術(shù)有限公司合成，高效液相色譜法鑒定其純度大于95%）。酶標(biāo)記抗體：辣根過氧化物酶標(biāo)記山羊抗人IgG（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療組治療3個月后，患者癥狀減輕，如氣促減輕、尿量增加、食欲增強。以心功能降低Ⅰ級或左室射血分?jǐn)?shù)升高5%為好轉(zhuǎn)，變化不明顯者為穩(wěn)定。治療組中好轉(zhuǎn)11例（78.57%），穩(wěn)定3例。標(biāo)準(zhǔn)對照組好轉(zhuǎn)5例（35.71%），穩(wěn)定9例。參選病例治療期間沒有病情加重及死亡發(fā)生，治療組左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）及LVEF與標(biāo)準(zhǔn)對照組相比有明顯的改善。治療前后心功能變化見表1；治療組未行大量丙種球蛋白治療前與健康對照組比較CMHC自身IgG抗體滴定差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），用藥物治療后與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 兩組治療前后的心功能變化

表2 治療組治療前后與健康對照組IgG抗體比較

3 討 論

擴(kuò)張型心肌病是導(dǎo)致心力衰竭的主要心肌疾病之一，其發(fā)病率有逐年增長和低齡化趨勢，抗心力衰竭治療是該病治療的基本方法。隨著臨床和實驗研究的深入，已發(fā)現(xiàn)病毒持續(xù)感染、免疫應(yīng)答異常和遺傳因素與擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生密切相關(guān)，尤其近10余年來一系列抗心肌自身抗體（包括抗線粒體ADP／ATP載體抗體、β-腎上腺素能受體抗體、抗肌球蛋白抗體等）在該病患者體內(nèi)的發(fā)現(xiàn)及其作用機制的闡明，充分證明自身免疫機制在其發(fā)病中起重要作用［2-3］。線粒體ADP／ATP載體抗體和β1-腎上腺素能受體抗體在擴(kuò)張型心肌病患者中的檢出已被證實有較高的敏感性和特異性。因此，抑制上述心肌自身抗體對心肌的損害，針對擴(kuò)張型心肌病病因與發(fā)病機制的治療已成為該病早期治療的新靶點。

CMHC是構(gòu)成心肌肌凝蛋白（CM）的主要結(jié)構(gòu)。Rose等［4］證實心臟特異性自身抗原中包括CM，它在骨骼肌內(nèi)不存在，僅在心室細(xì)胞內(nèi)存在，因此CMHC亦是心肌免疫損傷中的重要的自身抗原，多肽中以CMHC抗原表位氨基酸序列合成的作為單一抗原參與自身免疫機制，使心肌病可由心肌炎轉(zhuǎn)化而來［5-6］，且病患部可檢測到自身反應(yīng)性T細(xì)胞針對其的自身抗體［7］。IgG具有較高親和力，且在血液中的含量最高，是免疫球蛋白中重要的參與二次免疫應(yīng)答的類別。本課題組前期動物實驗發(fā)現(xiàn)［8］，心肌肌球蛋白重鏈抗體IgG亞類是自身免疫反應(yīng)的標(biāo)記物之一，這些病理因素可以誘發(fā)機體產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，參與心肌損傷和心室重構(gòu)，加速心力衰竭的發(fā)展。有文獻(xiàn)報道，心肌特異性IgG亞類自身抗體在擴(kuò)張型心肌病病程發(fā)展中有一定作用［9］。有實驗證實免疫吸附療法能改善心功能，臨床上已有丙種球蛋白治療擴(kuò)張型心肌病的方案，丙種球蛋白能中和β腎上腺素能受體抗體，細(xì)胞因子釋放通過其與巨噬細(xì)胞FC-R結(jié)合調(diào)節(jié)，抑制白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附使補體失活，心臟細(xì)胞凋亡減輕，有效地調(diào)節(jié)心力衰竭心肌細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的作用，免疫吸附IgG抗體而清除抗體，改善心功能及減輕心肌重塑［10-11］。因此應(yīng)用丙種球蛋白治療擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者有望通過IgG抗體變化進(jìn)一步闡明治療機制。

本實驗通過擴(kuò)張型心肌病心力衰竭應(yīng)用大劑量丙種球蛋白治療與常規(guī)治療相比，療效顯著，患者癥狀明顯減輕，LVEDD及LVEF與對照組相比有明顯的改善。且未治療前擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者較健康體檢組IgG抗體滴度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)治療后IgG抗體滴度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明大量丙種球蛋白能免疫吸附IgG抗體使其滴定下調(diào)，進(jìn)而通過該免疫機制減輕心肌細(xì)胞凋亡。因此臨床應(yīng)用大量丙種球蛋白治療擴(kuò)張型心肌病患者，對于體內(nèi)、CMHC自身IgG抗體的干預(yù)，有望給臨床患者提供更好、更安全的治療方案。

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