降鈣素原在細(xì)菌感染所致慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中的研究進(jìn)展

高天敏，代廷濤，陳家華綜述，程春瑞審校

（1.重慶市豐都縣人民醫(yī)院呼吸科 408200；2.重慶市第四人民醫(yī)院呼吸科 400014）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見、逐漸加重的疾病，在美國主要導(dǎo)致死亡的疾病中位列第4，并有逐漸上升的趨勢［1］。絕大部分中、重度COPD會經(jīng)歷急性加重（acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD），AECOPD常伴不同程度的不良后果，包括：生活質(zhì)量下降、肺功能減損、嚴(yán)重者甚至?xí)鹚劳觯颊哌€需承擔(dān)更高的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。約25%～50%的AECOPD是由細(xì)菌感染導(dǎo)致的，盡管抗菌藥物的使用在減少病死率和治療失敗率等方面大有益處，而歐美有約85%的AECOPD使用了抗菌藥物治療，這個比例顯然高于細(xì)菌導(dǎo)致AECOPD所應(yīng)使用的抗菌藥物比例［2］。但甄別細(xì)菌感染或非細(xì)菌感染仍然是個問題，前者需要積極的抗菌藥物治療，后者則不需要。誤用或濫用抗菌藥物會導(dǎo)致耐藥菌株增加、增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)以及醫(yī)療費用。從臨床癥狀看，細(xì)菌感染和病毒感染存在廣泛的交叉，這給醫(yī)生在是否使用抗菌藥物的臨床抉擇時帶來了困難［3］。降鈣素原（procalcitonin，PCT）作為細(xì)菌感染的標(biāo)志物近年來受到重視，它在幫助醫(yī)生判斷是否存在細(xì)菌感染以及指導(dǎo)使用抗菌藥物方面有一定作用。

1 PCT與細(xì)菌感染

生理狀態(tài)下，PCT大多由甲狀腺C細(xì)胞分泌，肺內(nèi)分泌細(xì)胞也有少量分泌，但全身多種組織具有分泌PCT的潛能［4］。PCT由116個氨基酸組成，無鈣代謝相關(guān)生物活性，在特異性蛋白酶的作用下，其中一個片段轉(zhuǎn)化為降鈣素。PCT正常情況下血中濃度很低（低于10pg／mL），但在細(xì)菌感染時，PCT可能在數(shù)小時升高，健康自愿者注射內(nèi)毒素3h后PCT升高，24h達(dá)峰值，峰值可達(dá)正常水平的數(shù)十倍至數(shù)千倍［5］。除在嚴(yán)重胰腺炎可升高外，創(chuàng)傷、病毒感染、真菌感染等僅輕度升高，持續(xù)時間也較短，有時細(xì)菌感染早期升高也不顯著，而感染控制后逐漸降低［6-7］。細(xì)菌感染導(dǎo)致PCT升高的原因可能有：細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等可以引起機體多種組織分泌PCT，超過了轉(zhuǎn)換過程酶處理的能力，也有認(rèn)為與抑制轉(zhuǎn)換酶或水解酶有關(guān)。與其他生物標(biāo)記物比較，PCT在細(xì)菌感染診斷等方面具有一定優(yōu)勢，包括：感染時外周血液中出現(xiàn)較早、其濃度與感染程度呈一定程度線性關(guān)系、波動較小、與預(yù)后有關(guān)等［8-9］。有系統(tǒng)評價認(rèn)為，PCT優(yōu)于另一常用的標(biāo)記物C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）［10］。PCT 的檢測方法有：酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、免疫發(fā)光法（ILMA），時間分辨擴增穴合物發(fā)射技術(shù)（TRACE），ILMA 可檢出低至5pg／mL（ELISA 10pg／mL，TRACE 20pg／mL），功能敏感度分別為20、20和60pg／mL，檢測所需時間分別為3、18h和45min。固相法能檢出約500 pg／mL及以上水平，該法所需時間最短，約5min，但敏感度較差，不能觀察其細(xì)微的動態(tài)變化。

2 AECOPD狀態(tài)下PCT水平

COPD分穩(wěn)定期和急性加重期。與健康人不同，COPD患者穩(wěn)定期氣道內(nèi)亦有細(xì)菌定植或隱性感染［11］。COPD因為存在氣道損害、致病菌感染、炎性反應(yīng)以及肺組織破壞之間的惡性循環(huán)，定植或隱性感染就不難理解。按細(xì)菌負(fù)荷假設(shè)，穩(wěn)定期盡管存在定植或隱性感染，宿主未出現(xiàn)相應(yīng)的感染癥狀，而當(dāng)細(xì)菌負(fù)荷增大到某一程度時，出現(xiàn)急性加重。部分研究表明，在急性加重期氣道內(nèi)刷檢定量培養(yǎng)陽性率較穩(wěn)定期高，支持細(xì)菌負(fù)荷導(dǎo)致急性加重。但也有研究表明，新感染的細(xì)菌導(dǎo)致急性加重［12］。目前尚難通過細(xì)菌學(xué)檢查以甄別定植、隱性感染或具有臨床意義的感染。研究顯示，與健康者比較，穩(wěn)定期患者血液中炎性物質(zhì)，如IL-6、IL-8、TNF-α等升高，由此表明細(xì)菌定植或隱性感染引起機體免疫應(yīng)答。盡管IL-6、IL-8、TNF-α等是導(dǎo)致PCT升高的細(xì)胞因子，但PCT在健康者和COPD穩(wěn)定期患者之間的差異則鮮有研究。Becker等［13］的研究表明穩(wěn)定期和急性加重期PCT差異顯著，提示急性加重期部分是由細(xì)菌感染引起的。Simon等［14］發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期細(xì)菌負(fù)荷超過106cfu／mL即可出現(xiàn)髓過氧化物酶、水解酶、IL-8和白三烯B4等炎性因子的升高，而且細(xì)菌負(fù)荷與這些炎性因子呈劑量-效應(yīng)梯度。這些研究表明細(xì)菌感染導(dǎo)致了部分AECOPD。但也有研究顯示PCT組痰菌培養(yǎng)陽性率在抗菌藥物使用組與非使用組間差異不顯著，表明痰菌培養(yǎng)陽性與否與PCT水平無關(guān)，提示采用痰培養(yǎng)診斷急性加重期的作用是有限的［15］。這項研究結(jié)論在AECOPD細(xì)菌學(xué)檢查的意義可能仍存疑問。

3 PCT指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用

3.1 按Anthonisen分類AECOPD，Ⅰ型出現(xiàn)膿性痰、咳痰量增加和氣促3個癥狀；Ⅱ型出現(xiàn)3個癥狀中的2個；Ⅲ型出現(xiàn)3個癥狀中的1個，并且伴有發(fā)熱等。Anthonisen的研究顯示，Ⅰ型患者中使用抗菌藥物組與非抗菌藥物組間成功率差異顯著，分別為63%vs.43%，故建議Ⅰ型應(yīng)給予抗菌藥物治療。而Ⅱ型和Ⅲ抗菌藥物組與非抗菌藥物組間差異不顯著?？梢姠裥椭懈哌_(dá)43%可以不應(yīng)用抗菌藥物就能治療成功，提示可能僅有25%左右的患者是細(xì)菌感染引起的急性加重［16］。該研究似乎也提示，在Ⅰ型中細(xì)菌感染率的絕對比例可能并不高，而對這組患者全部應(yīng)用抗菌藥物可能并不合適。

3.2 PCT指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用原則 包括何時啟用抗菌藥物，何時停用抗菌藥物。對于AECOPD，Polzin等［17］采用PCT指導(dǎo)下的抗菌藥物使用，共納入208例患者，PCT＜0.1μg／L提示感染可能性小，不建議使用抗菌藥物；0.1～0.25μg／L可能存在感染，醫(yī)生根據(jù)患者的狀態(tài)考慮使用或不使用抗菌藥物；＞0.25μg／L提示感染，建議使用抗菌藥物。停用抗菌藥物6～24h需復(fù)查PCT。該研究與Sethi等［16］建議的方法比較，抗菌藥物處方率顯著降低，分別為40%vs.72%，而兩組間治療成功率、病死率、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院率、6個月內(nèi)再加重率和再入院率等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，PCT指導(dǎo)下的抗菌藥物應(yīng)用有較大的意義。Rosell等［15］的研究也有類似結(jié)果，在預(yù)計抗菌藥物處方相似的情況下，PCT組與傳統(tǒng)治療組比較處方開具率為38%vs.87%（P＜0.01），抗菌藥物費用64.7 vs.101.4（P＝0.01）?？咕幬锉┞兜南鄬︼L(fēng)險為0.39（95%CI0.36～0.42，P＜0.01），絕對風(fēng)險下降50%，病死率、急性加重率和再住院率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述試驗表明，根據(jù)PCT指導(dǎo)的抗菌藥物應(yīng)用具有與傳統(tǒng)抗菌藥物治療相似的療效，而抗菌藥物使用明顯減少［17］。ProHOSP是一項隨機、對照、多中心性研究，研究納入1 359例患者，該研究證明，與傳統(tǒng)治療比較，PCT指導(dǎo)的抗菌藥物治療，在病死率、ICU再住院率、并發(fā)癥發(fā)生率以及再次使用抗菌藥物方面差異不顯著，而抗菌藥物暴露天數(shù)顯著降低50.4%［18］。一項新的研究表明，即使在真實臨床環(huán)境中，PCT指導(dǎo)的抗菌藥物用量也能顯著減少，而包括病死率在內(nèi)的風(fēng)險兩組差異不顯著［21］。這些研究有力地證明了PCT指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用有顯著的療效，而臨床風(fēng)險未見升高。

4 困惑與展望

4.1 AECOPD中PCT水平與Anthonisen抗菌藥物使用原則Polzin等［17］的研究顯示，在 AnthonisenⅠ、Ⅱ和Ⅲ型，PCT的中位數(shù)分別為0.094、0.098和0.110ng／mL，也沒有顯示出膿性痰組與非膿性痰組間PCT存在差異，另一項研究也得出類似的結(jié)論［21］。在上述3型間PCT差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.085），PCT水平在呼吸衰竭組與非呼吸衰竭組間，發(fā)熱組與非發(fā)熱組及膿性痰與非膿性痰間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。上述2項研究也沒有發(fā)現(xiàn)PCT水平與膿性痰細(xì)菌分離陽性率有關(guān)。這些研究顯示Anthonisen所推薦的抗菌藥物使用組與不使用組間細(xì)菌感染率可能差異并不顯著，似乎提示被廣泛引用的Anthonisen所推薦的抗菌藥物治療原則可能存在某種不足之處。

4.2 由細(xì)菌感染所致AECOPD的金標(biāo)準(zhǔn) 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，由細(xì)菌感染所致AECOPD沒有診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，因此無論是病原學(xué)檢查還是炎性標(biāo)記物都難以確定其檢驗效能［8］。病原學(xué)檢查耗時，難以辨別定植、隱性感染和感染，但臨床仍采用較多。然而，在治療方面研究表明，PCT指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用仍是有益的［22］。在缺乏金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，臨床醫(yī)生應(yīng)理解不同檢查項目的意義，把握其特點、優(yōu)勢與局限，解釋這些檢查應(yīng)與臨床情況結(jié)合起來，根據(jù)患者的臨床特點、疾病的嚴(yán)重程度，而非單一的某一檢查，特別是這些檢查處于臨界值附近時，做出使用或不使用抗菌藥物決策。

4.3 需要更進(jìn)一步的隨機對照臨床研究來證實PCT在AECOPD抗菌藥物指導(dǎo)的真實性 由于已有的根據(jù)PCT指導(dǎo)的抗菌藥物使用，通常在較低水平未使用抗菌藥物，如Stolz等［21］的研究中，PCT＜0.10μg／L未使用抗菌藥物，而 PCT介于0.10～0.25μg／L之間由醫(yī)生決定是否使用抗菌藥物也存在一定程度的主觀性。PCT水平存在結(jié)局差異，因此應(yīng)在低水平PCT行隨機對照臨床研究，研究的目的在于明確PCT在何種水平上啟用或停止使用抗菌藥物。在缺乏金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，當(dāng)在某一PCT水平的抗菌藥物治療與對照組比較，其治療終點事件無差異，而高于此水平的抗菌藥物治療差異顯著時，才可以認(rèn)為此水平可能是PCT指導(dǎo)啟用抗菌藥物的切點。

此外，可能目前抗菌藥物使用的切點部分來源于社區(qū)獲得性肺炎（CAP）或膿毒血癥，而這些疾病和COPD有所不同［17，25］，因為前者常不存在氣道內(nèi)細(xì)菌定植或隱性感染，目前尚不清楚定植或隱性感染是否影響細(xì)菌導(dǎo)致的AECOPD中PCT水平。有研究提示，CAP和膿毒血癥的PCT水平通常比AECOPD高，因此PCT用于診斷細(xì)菌感染導(dǎo)致的AECOPD的切點可能與前者有所不同。絕大多數(shù)PCT臨床試驗的研究目的在于鑒別是否存在具有臨床意義的細(xì)菌感染，以指導(dǎo)抗菌藥物的啟用和停止使用，故不同研究所使用的抗菌藥物種類、用量及用法等存在相當(dāng)大的差異，作一較好的歸納存在一定困難。2011年GOLD指南建議抗菌藥物選擇應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)谹ECOPD細(xì)菌流行情況及藥敏試驗結(jié)果，經(jīng)驗治療的藥物包括氨基青霉素／克拉維酸鉀、大環(huán)內(nèi)脂、四環(huán)素等，可根據(jù)患者吞咽能力和藥代動力學(xué)采用口服或靜脈注射。

總體上看，PCT在指導(dǎo)AECOPD抗菌藥物使用上有較大的臨床意義，但是仍存在切點不明確等問題，有待隨機對照臨床研究進(jìn)一步明確。

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