清熱化濕中藥聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療晚期胰腺癌的臨床分析＊

王 琨，高惠峰，孟志強(qiáng)，陳 震，林鈞華，王 鵬，馮蘭云，沈曄華，陳聯(lián)譽(yù)，石衛(wèi)東，劉魯明

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科／復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032）

胰腺癌是一種高度惡性的消化道腫瘤，其病死率幾乎是100%。美國每年約有18 850男性和18 540女性因胰腺癌而死亡［1］。而中國胰腺癌病死率也從1991年的1.83%上升到2000年的2.26%［2］。外科手術(shù)切除是目前胰腺癌治愈的惟一方法，但是由于胰腺癌早期缺乏典型的癥狀，約80%的胰腺癌患者因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展而失去了手術(shù)切除的機(jī)會［3］，其中，3／4的患者又因癌痛嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量及生存預(yù)后。

高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）技術(shù)是通過聚焦形成高能量的焦域，從而達(dá)到破壞靶區(qū)內(nèi)組織的目的，HIFU的優(yōu)點(diǎn)是無需采用侵入手段，即可用于治療體內(nèi)深部腫瘤［4-5］。中醫(yī)藥治療胰腺癌因其能改善癥狀、延長患者生存時(shí)間而有其獨(dú)到之處，作者遵循中醫(yī)病機(jī)，認(rèn)為胰腺癌是“濕、熱、毒”諸邪互結(jié)所致［6］，在臨床上采用清熱化濕為主的中藥聯(lián)合HIFU的治療模式，取得一定的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科收治的胰腺癌患者86例，男55例，女31例，年齡30～81歲，平均年齡56.2歲。腫瘤病灶位于胰頭部30例，胰體尾56例，伴有肝轉(zhuǎn)移53例。其中，69例患者曾接受以吉西他濱為主的化療或介入治療方案失敗，包括15患者曾接受過胰腺病灶放射治療進(jìn)展的，其余17例患者均為不能耐受化療或拒絕放射治療和化療。其中，根治術(shù)后復(fù)發(fā)4例（3例為胰頭癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)，1例為胰體尾癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)），姑息術(shù)（胃-空腸吻合術(shù)或膽空腸吻合術(shù)）7例，因黃疸行內(nèi)支架術(shù)9例，因梗阻行十二指腸支架術(shù)1例。TNM分期Ⅲ期22例，Ⅳ期64例。73例患者伴有糖類抗原199（CA199）增高，所有患者體力狀況評分（KPS）≥60分。納入研究標(biāo)準(zhǔn)：符合病理學(xué)胰腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，胰腺腫瘤或轉(zhuǎn)移灶穿刺／活檢，組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查為上皮來源的惡性腫瘤；CT或MRI證實(shí)有可測量的胰腺腫瘤病灶，不能手術(shù)切除；能耐受HIFU治療，KPS≥60分；肝、腎功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的活動性感染；有嚴(yán)重黃疸、大量腹腔積液或惡液質(zhì)；妊娠及哺乳期婦女；不愿或無法服用中藥；資料不全等影響療效判定者。

1.2 儀器 JC型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)（重慶海扶技術(shù)有限公司提供，以下簡稱JC系統(tǒng)），它具有腫瘤病灶的實(shí)時(shí)超聲定位監(jiān)控、三維立體靶向掃描、靶區(qū)治療體積計(jì)算及治療劑量的反饋控制等功能。

1.3 方法

1.3.1 HIFU治療參數(shù)及治療方式 患者HIFU治療前禁食及導(dǎo)瀉，治療區(qū)皮膚需備皮和脫脂脫氣。治療中采用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方式，HIFU使用的超聲治療頭參數(shù)：頻率0.85MHz；焦距135.0mm；直徑20cm。有18例患者分別進(jìn)行了2～3次HIFU治療，其余68例僅接受1次HIFU治療，有肝轉(zhuǎn)移的53例患者中有8例同時(shí)進(jìn)行了肝轉(zhuǎn)移灶的HIFU消融治療。

1.3.2 中藥治療 患者在HIFU治療前后和隨訪期間均給予清熱化濕為主的中藥治療，在蛇六谷15g、白花蛇舌草30g、半枝蓮30g、絞股藍(lán)15g、靈芝20g、豆蔻6g、薏苡仁20g為主的基本藥方上隨證加減。

1.4 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 觀察指標(biāo) （1）肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血尿淀粉酶和心電圖等。（2）主要器官的并發(fā)癥，如：黃疸、上消化道出血及胃腸穿孔等。（3）觀察患者HIFU治療后1周的疼痛改善情況，按數(shù)字疼痛分級法（NRS），輕度疼痛16例（18.6%），中度疼痛48例（55.8%），重度疼痛22例（25.6%）。治療后疼痛緩解評定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR），治療后疼痛完全緩解；部分緩解（PR），疼痛較治療前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活；輕度緩解（MR），疼痛較治療前減輕，但仍感到明顯疼痛，睡眠受干擾；無效（NR），與治療前比較無減輕。CR加PR為疼痛緩解有效率。

1.4.2 療效評價(jià) 在HIFU治療結(jié)束后1個(gè)月用CT／MRI評價(jià)近期療效，采用世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評定［8］，同時(shí)對HIFU輻照治療的病灶進(jìn)行單獨(dú)評價(jià)（排除非靶病灶的影響）。遠(yuǎn)期療效觀察患者生存時(shí)間，生存時(shí)間從治療之日算起，死亡日或末次隨訪日為止。

2 結(jié) 果

2.1 治療相關(guān)不良反應(yīng) 所有治療中及治療后患者生命體征穩(wěn)定，無明顯不良反應(yīng)。隨訪肝功能、腎功能、電解質(zhì)水平HIFU治療前后均無明顯變化。9例患者術(shù)后出現(xiàn)血淀粉酶的增高，其中，5例伴有尿淀粉酶的異常，分別于3～7d內(nèi)恢復(fù)正常水平。HIFU術(shù)后有5例患者出現(xiàn)胃腸功能紊亂，表現(xiàn)為腹脹、食欲不振、少量嘔吐，1周左右均恢復(fù)正常。所有病例均未出現(xiàn)病灶破裂或出血、消化道出血、皮膚燒傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 治療后疼痛緩解情況 完全緩解25例（29.1%），部分緩解36例（41.9%），緩解有效率為70.9%（61／86），見表1。

表1 治療后疼痛緩解情況［n（%）］

2.3 CA199與CA242治療前后的變化 86例患者中有73例治療前CA199異常升高（＞37U／mL）的患者，治療后下降12例，上升26例，未發(fā)現(xiàn)變化的有35例（治療前后均大于2 111U／mL）。48例患者有治療前后CA242數(shù)據(jù)，其中，36例治療前CA242異常升高（＞20U／mL）的患者，治療后下降15例，上升21例，12例治療前CA242正常的患者，治療后有1例升高，為33.8U／mL。

2.4 近期療效 完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）7例（8.1%），穩(wěn)定（SD）48例（55.8%），進(jìn)展（PD）31例（36.0%），其中，胰腺病灶進(jìn)展14例，肝內(nèi)病灶進(jìn)展13例，癌性腹腔積液3例，腦轉(zhuǎn)移1例。

圖1 HIFU治療中超聲變化及CT對照

通過比較治療前后1個(gè)月的影像學(xué)表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，CT或MRI提示了輻照靶區(qū)的凝固性壞死表現(xiàn)，病灶在CT／MRI增強(qiáng)影像上主要表現(xiàn)為腫瘤內(nèi)血供減少或消失，少部分病灶明顯縮小，術(shù)后CT／MRI病灶變化范圍與術(shù)中監(jiān)控超聲所見灰度改變基本一致（圖1）。其評價(jià)結(jié)果如下：完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）8例（9.3%），穩(wěn)定（SD）64例（74.4%），進(jìn)展（PD）14例（16.3%）。

2.5 隨訪結(jié)果與遠(yuǎn)期療效 所有病例僅1例（1.2%）失訪，平均隨訪時(shí)間7.9個(gè)月（2.0～27.0個(gè)月）。全組患者總的中位生存時(shí)間6個(gè)月，半年和1年生存率分別是52.0%、11.4%。

3 討 論

疼痛是胰腺癌患者的常見也是重要的癥狀，腰背部疼痛常提示胰腺癌胰周神經(jīng)已遭侵犯，是腫瘤局部進(jìn)展的重要特征［7］。1項(xiàng)對1 107例晚期胰腺癌姑息性治療的研究發(fā)現(xiàn)，其中，44%的患者有重度的疼痛癥狀［8］，同樣對139例局部進(jìn)展期胰腺癌患者的回歸分析亦顯示腰背部疼痛是一項(xiàng)重要的預(yù)后因素，確認(rèn)了疼痛與胰腺癌的預(yù)后密切相關(guān)［9］。HIFU作為非侵入性治療仍給胰腺癌的治療帶來了希望，控制胰腺腫瘤引起的疼痛以及進(jìn)行部分腫瘤的滅活、在短期內(nèi)控制局部病灶進(jìn)展是胰腺癌HIFU治療的主要目的。本組病例顯示HIFU對胰腺癌疼痛緩解的有效率為70.9%，疼痛消失率為29.1%，表明了HIFU治療有較好的止痛作用。此外，HIFU治療對胰腺癌病灶的局部消融能很好地破壞腫瘤組織，本組病例經(jīng)HIFU輻照后，83.7%的患者瘤灶處于穩(wěn)定狀態(tài)或縮小，影像學(xué)上顯示了瘤灶內(nèi)的壞死及血供減少。熱消融治療能引起腫瘤組織凝固性壞死，短期內(nèi)腫瘤體積一般不會明顯縮小，因此，病灶血供的減少和病灶體積不增大是影像學(xué)上評價(jià)HIFU治療有效的主要表現(xiàn)，這也表明體外HIFU可以有效熱損毀胰腺腫瘤［10］。

胰腺癌是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，5年生存率不到5%，而以吉西他濱為主的化療雖為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但其中位生存期僅約5～6個(gè)月，1年生存率約為18%～23%，且治療的不良反應(yīng)較大［11］。對于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者如果體質(zhì)較好可以選擇二線化療方案，Yoo等［12］報(bào)道一線化療失敗的61例胰腺癌晚期患者分別接受修改的FOLFIRI或FOLFOX方案化療，患者半年生存率分別為27%和30%，而中位生存期僅分別為3.9和3.5個(gè)月。本研究采用清熱化濕中藥聯(lián)合HIFU治療，患者的中位生存時(shí)間達(dá)到6個(gè)月，半年和1年生存率分別是52.0%、11.4%；且本組患者多為吉西他濱化療失敗的或不能耐受化療的患者，其結(jié)果要優(yōu)于以上報(bào)道且不良反應(yīng)較少，這提示清熱化濕中藥聯(lián)合HIFU的治療方案對于晚期胰腺癌，尤其是化療失敗的患者的可能提供了一種較好的綜合治療方法，對延長晚期胰腺癌患者的生存期有一定的優(yōu)越性。

胰腺癌的病因，古代中醫(yī)典籍多認(rèn)為氣機(jī)不暢、脾濕困郁是本病的主要病因；從劉完素的“積濕成熱”，“六氣、五志皆能化火”觀點(diǎn)可歸于火熱病證，治以“宣散怫熱郁結(jié)”，藥用苦辛寒法。范忠澤等［13］對近20年來發(fā)表在各類雜志的關(guān)于中醫(yī)藥治療胰腺癌的文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧性分析，認(rèn)為其中關(guān)于胰腺癌證型的闡述集中在濕熱證，治療上清熱利濕解毒、活血化淤類、軟堅(jiān)散結(jié)（69.4%）占了主導(dǎo)地位，說明濕熱和淤積是胰腺癌最主要的病因與病機(jī)，臨床治療胰腺癌當(dāng)以清熱、化濕、解毒為主要原則。因此，本研究采用清熱化濕為主的中藥隨證加減聯(lián)合HIFU治療。中醫(yī)中藥治療因其獨(dú)特的較低不良反應(yīng)、作用緩和、調(diào)理整體等優(yōu)勢，在晚期患者中應(yīng)用廣泛。而HIFU作為一種局部的物理熱消融治療方式，其在晚期胰腺癌的治療中起到了局部控制腫瘤生長，降低腫瘤負(fù)荷，同時(shí)減輕患者疼痛癥狀的作用。對HIFU治療胰腺癌后的證候演變規(guī)律研究顯示，HIFU治療后氣滯、濕熱等實(shí)證明顯減少，從中醫(yī)角度看HIFU的作用可能與中藥之祛邪作用相仿［14］。HIFU的無創(chuàng)治療特點(diǎn)與中醫(yī)藥治療相結(jié)合，尤其對體質(zhì)較差的患者，二者聯(lián)合治療更有優(yōu)勢，有助于改善患者的癥狀，延長生存時(shí)間。因此，作者認(rèn)為，清熱化濕中藥聯(lián)合HIFU治療對晚期胰腺癌具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，顯示中西醫(yī)結(jié)合療法在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用前景，值得進(jìn)行更深入的基礎(chǔ)與臨床研究。

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