鼓室注射曲安奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索治療分泌性中耳炎的Meta分析

薛 蓮，周建榮

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科 400016）

分泌性中耳炎（secretory otitis media，SOM）是以中耳積液（包括漿液、黏液、漿-黏液）及聽(tīng)力下降為主要特征的中耳非化膿性炎癥疾病。本病在小兒的發(fā)病率很高，是引起小兒聽(tīng)力下降的常見(jiàn)原因之一。SOM的發(fā)病機(jī)制可能與咽鼓管功能障礙、感染、免疫反應(yīng)有關(guān)，而咽鼓管功能障礙可能是最主要的原因［1］。目前，根據(jù)病因清除中耳積液、改善中耳通氣引流功能是SOM的治療原則［2］。SOM常引起患者聽(tīng)力下降、耳鳴、耳痛、耳悶塞感等不適，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。目前，對(duì)SOM治療方式及鼓室注射藥物的種類很多，臨床療效及用藥的安全性也不盡相同。近年來(lái)鼓室注射曲安奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索治療SOM的研究日益增多，療效較好，但屬于小樣本、單個(gè)研究。所以，作者對(duì)鼓室注射（本文所提及的鼓室注射均是指在鼓膜穿刺抽液后再進(jìn)行鼓室注射）曲安奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索治療SOM的臨床資料進(jìn)行了Meta分析，希望能為臨床治療SOM的方法及藥物選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 2名研究者計(jì)算機(jī)檢索Embase、PubMed、萬(wàn)方、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為：分泌性中耳炎／漿液性中耳炎／黏液性中耳炎／卡他性中耳炎／曲安奈德／地塞米松／鹽酸氨溴索／鼓膜置管；secretory otitis media／otitis media with effusion／serous otitis media／mucoid otitis media／catarrhal otitis media／triamcinolone acetonide／dexamethasone／auripuncture／ambroxol hydrochloride／myringotomy。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究設(shè)計(jì)：針對(duì)分泌性中耳炎采用2種治療方法的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語(yǔ)種包括中、英文；（2）研究對(duì)象：符合《實(shí)用耳鼻咽喉科學(xué)》［3］SOM診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除鼻咽部腫瘤、鼓室粘連硬化、腺樣體肥大、中耳膽脂瘤及肉芽腫、糖尿病、血液系統(tǒng)等疾??；（3）干預(yù)措施：鼓室注射曲安奈德＋鹽酸氨溴索、地塞米松＋鹽酸氨溴索、鼓膜置管，各組可合并其他相同基礎(chǔ)治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）未對(duì)兩種治療方法進(jìn)行比較；（2）非臨床隨機(jī)對(duì)照研究；（3）無(wú)效：非治療性研究；（4）并發(fā)癥：數(shù)據(jù)結(jié)果和信息不全的研究。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 總有效數(shù)＝治愈數(shù)＋有效數(shù)。（1）治愈：臨床癥狀消失，鼓膜正常，氣導(dǎo)聽(tīng)閾提高大于20dB，聲導(dǎo)抗鼓室曲線為A型；（2）有效：臨床癥狀減輕，鼓膜基本正常，氣導(dǎo)聽(tīng)閾提高10～20dB，聲導(dǎo)抗鼓室曲線為A型或C型；（3）臨床癥狀無(wú)緩解，聽(tīng)力無(wú)提高，聲導(dǎo)抗鼓室曲線表現(xiàn)為C或B型；（4）治療后若患者出現(xiàn)耳漏、咽鼓管狹窄、感染，均視為并發(fā)癥。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究員分別根據(jù)Jadad量表［4］對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)項(xiàng)包括：隨機(jī)分配方法、盲法、隱藏方法、隨訪?？傇u(píng)分為7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 資料提取 由2名評(píng)價(jià)者各自提取納入文獻(xiàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)，意見(jiàn)不一致時(shí)由第3名評(píng)價(jià)者協(xié)助解決。提取的資料包括第一作者、樣本數(shù)量、干預(yù)措施、有效例數(shù)、隨訪時(shí)間、并發(fā)癥等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用RevMan5.2軟件對(duì)所提取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。首先判斷研究是否有異質(zhì)性。若P＞0.1且I2＜50%表示同類研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；如果P≤0.1且I2≥50%表示組間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P≤0.1且無(wú)法判斷異質(zhì)性來(lái)源，采取描述性分析。采用Egger等的漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，如果對(duì)稱，說(shuō)明納入文章不存在明顯的發(fā)表偏倚；如有缺角則說(shuō)明存在發(fā)表偏倚。森林圖的垂直線表示無(wú)效應(yīng)線，當(dāng)95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）不包括1時(shí)，表示相比較的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；包括1時(shí)則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料的有效率采用比值比（odds ratio，OR）及95%CI表示，計(jì)量資料的效應(yīng)量采用加權(quán)均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差及95%CI表示，如果各臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則只對(duì)其進(jìn)行描述性的定性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 初篩出89篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要后剔除不相關(guān)及不滿足納人標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀全文后最終納入5篇［5-9］文獻(xiàn)，全為中文。

2.2 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及研究特征

2.2.1 納入研究的一般特征 （1）研究對(duì)象：5篇文獻(xiàn)納入615耳；（2）干預(yù)措施：治療組均在鼓膜穿刺抽液后向鼓室注射曲安奈德＋鹽酸氨溴索，對(duì)照組在鼓膜穿刺抽液后向鼓室注射地塞米松＋鹽酸氨溴索或鼓膜置管；其中各研究合并的基礎(chǔ)治療略有不同。治療周期均為1次／周，治療4周。隨訪時(shí)間：除1篇［9］為2個(gè)月外，其余都為3個(gè)月；（3）結(jié)局指標(biāo)：2種治療方法的療效及安全性。治療組和對(duì)照組在年齡、性別、病程周期、病情等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表示各組間基線相似，見(jiàn)表1。

2.2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究的5篇文獻(xiàn)均為RCT，按Jadad量表進(jìn)行評(píng)分。文獻(xiàn)資料評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

圖1 兩組藥物鼓室注射治療SOM有效率

圖2 兩組藥物鼓室注射后氣導(dǎo)平均聽(tīng)閾降低效率

2.3 療效分析

2.3.1 治療組（鼓室注射曲安奈德＋鹽酸氨溴索）與對(duì)照組（鼓室注射地塞米松＋鹽酸氨溴索）的療效比較 （1）各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0.83，I2＝0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析RR＝4.25，95%CI （2.71，6.66）（圖1）。2項(xiàng)研究［7，9］對(duì)2種治療前后氣導(dǎo)平均聽(tīng)閾進(jìn)行了描述，分析后顯示2種治療差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-5.95，95%CI（-7.79，-4.12）］（圖2）。2項(xiàng)研究［6，8］對(duì)2種治療前后的骨導(dǎo)閾值大于25dB的例數(shù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，對(duì)其進(jìn)行描述性分析：治療組發(fā)生率為4.8%，對(duì)照組發(fā)生率為24.9%；（2）敏感性分析：分別剔除權(quán)重最高文獻(xiàn)、權(quán)重最低文獻(xiàn)、改變效應(yīng)模型，結(jié)果無(wú)明顯變化，說(shuō)明本研究穩(wěn)定性較好，結(jié)果較可靠；（3）漏斗圖不對(duì)稱，表明本次納入研究存在發(fā)表偏倚（圖3）。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.2 治療組（鼓室注射曲安奈德＋鹽酸氨溴索）與對(duì)照組（鼓膜置管） 2項(xiàng)研究［6，9］對(duì)治療組和對(duì)照組的療效及并發(fā)癥進(jìn)行了對(duì)照，各組間不存在異質(zhì)性（P＝0.75，I2＝0%），結(jié)果分別為：RR＝1.67，95%CI（0.61，4.60），P＝0.32（圖4）及RR＝0.16，95%CI （0.03，0.94），P＝0.04（圖5）。

圖3 發(fā)表偏倚漏斗圖

圖4 鼓室注射曲安奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索與鼓膜置管的療效

圖5 鼓室注射曲安奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索與鼓膜置管的并發(fā)癥

3 討 論

目前，對(duì)SOM的治療還沒(méi)有確切的方案，常用的有鼓膜穿刺或鼓膜穿刺抽液后鼓室注射藥物、咽鼓管吹張、鼓膜置管等［10］。同時(shí)鼓室注射藥物的種類繁多，且無(wú)確切的療效分析。常用的藥物有抗生素、糖皮質(zhì)激素、促排痰劑、表面活性物質(zhì)等［11］。在SOM的治療中，地塞米松不僅有抗炎的作用，還能激活上皮鈉通道的活性和促進(jìn)依賴上皮鈉通道的液體吸收，而起到治療作用［12］。但由于地塞米松注射后吸收快，藥物作用時(shí)間短，需反復(fù)注射，從而可能導(dǎo)致鼓室腔粘連纖維化。而曲安奈德是一種人工合成的長(zhǎng)效腎上腺皮質(zhì)激素，具有抗炎作用，作用時(shí)間長(zhǎng)，持續(xù)約2～3周。Lino等［13］研究表明曲安奈德鼓室內(nèi)注射后在內(nèi)耳的血藥濃度高、作用時(shí)間長(zhǎng)，SOM臨床治療效果優(yōu)于地塞米松。中耳黏膜的上皮細(xì)胞為呼吸上皮細(xì)胞［2］，咽鼓管黏膜有類似肺泡表面的活性物質(zhì)。鹽酸氨溴索能促進(jìn)中耳和咽鼓管黏膜類表面活性物質(zhì)的分泌，并抑制中性粒細(xì)胞釋放過(guò)氧化氫，其還能夠促進(jìn)耳道纖毛的擺動(dòng)并加快分泌物排出［14］。

本文納入了5篇關(guān)于鼓室注射曲安奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索治療SOM的RCT，研究結(jié)果顯示鼓室注射藥物的治療組有效率高于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組降低氣導(dǎo)聽(tīng)閾優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組骨導(dǎo)閾值大于25dB發(fā)生率低于對(duì)照組。表明鼓室注射曲安奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索能有效改善患者臨床癥狀，降低平均聽(tīng)導(dǎo)閾值及骨導(dǎo)閾值大于25dB發(fā)生率。2項(xiàng)研究［6，9］結(jié)果表明治療組與對(duì)照組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.32），并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.04），這表明鼓室注射曲安奈德聯(lián)合氨酸氨溴索和鼓膜置管相比，療效相當(dāng)，但并發(fā)癥發(fā)生率低。何水安等［15］研究表明鼓膜穿刺抽液和鼓膜置管的有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但鼓膜置管的并發(fā)癥高于鼓膜穿刺。與置管相比，鼓膜穿刺操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低、損傷小、并發(fā)癥少。去除權(quán)重及改變效應(yīng)模型后對(duì)研究結(jié)果無(wú)明顯影響。但漏斗圖中各點(diǎn)不對(duì)稱，說(shuō)明存在發(fā)表偏倚。

當(dāng)然本研究還存在其他局限：納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不高、納入篇數(shù)較少，Jadad評(píng)分只有1篇為高質(zhì)量，4篇低質(zhì)量，有可能產(chǎn)生選擇、結(jié)果的測(cè)量偏倚；原始樣本量較小，納入研究全為中文，需要更多的大樣本、高質(zhì)量的RCT來(lái)論證支持；干擾措施中，除了治療和對(duì)照組的用藥外，研究對(duì)象還聯(lián)合了其他的輔助治療，如抗生素、鼓室吹張等，增加了混雜因素，這都有可能影響分析結(jié)果及論證強(qiáng)度。

綜上所述，在SOM的治療中，鼓室注射曲安奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索的療效優(yōu)于地塞米松聯(lián)合鹽酸氨溴索；鼓室注射曲安奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索的療效與鼓膜置管相當(dāng)，但并發(fā)癥發(fā)生率低于鼓膜置管。因此，鼓室注射曲安奈德聯(lián)合鹽酸氨溴索治療SOM值得臨床推廣。

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