中國碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌的流行病學和防控策略

徐英春 北京協(xié)和醫(yī)院 教授、研究員

肖永紅 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 教授、主任醫(yī)師

卓 超 廣州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 教授、主任醫(yī)師

鄭 波 北京大學第一醫(yī)院 主任醫(yī)師

王 輝 北京大學人民醫(yī)院 教授、研究員

楊啟文 北京協(xié)和醫(yī)院 助理研究員

1 背景

中國與全球各國都面臨細菌耐藥的挑戰(zhàn)，各地區(qū)和各國家耐藥的具體情況有所不同。亞洲屬于耐藥高負擔的地區(qū)，積極應對細菌耐藥是各國的重要任務，為此2011年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了“遏制細菌耐藥，今天不采取行動，明天就無藥可用”的口號，細菌耐藥已成為一個極其重要的公共衛(wèi)生安全問題。

碳青霉烯類藥物是治療革蘭陰性桿菌感染，特別是腸桿菌科細菌的最強效β-內(nèi)酰胺類藥物[1]。一旦碳青霉烯類藥物耐藥，臨床治療此類菌株感染將面臨極大困難。目前，碳青霉烯類藥物耐藥的腸桿菌科菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）已在很多國家出現(xiàn)和報道[2-5]。我國局部地區(qū)也已報道CRE的暴發(fā)流行。

碳青霉烯類藥物耐藥可以由3種機制引起。第1種為產(chǎn)碳青霉烯酶[2，6]，目前國際流行的主要有KPC、IMP、VIM、NDM酶，我國流行的主要為KPC和IMP酶。第2種耐藥機制是高產(chǎn)AmpC頭孢菌素酶或超廣譜β-內(nèi)酰胺酶合并孔道蛋白（Porin）缺失或表達降低導致的外膜通透性降低[4-5，7]。第3種機制為碳青霉烯藥物作用位點PBP蛋白改變[8]。到目前為止，第1和第2種機制被認為是主要的耐藥機制。

2 CRE的流行病學特征

2.1 國外的CRE發(fā)生率 SENTRY細菌耐藥監(jiān)測中心于2007-2009年從美國30個中心、歐洲10個中心和拉丁美洲43個中心收集了10 432株大腸埃希菌和5 516株克雷伯菌，發(fā)現(xiàn)CRE在大腸埃希菌和克雷伯菌中的發(fā)生率分別為0.3%和5.3%，其中55%的碳青霉烯耐藥大腸埃希菌（CREc）和72%的碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（CRKp）為產(chǎn)碳青霉烯酶的菌株[9]。

SENTRY 2008-2010年的拉丁美洲監(jiān)測[10]顯示美羅培南不敏感的克雷伯菌發(fā)生率在巴西、阿根廷、智利和墨西哥分別為11.1%、8.2%、5%和 0.8%。KPC-2型酶在CRKp中的檢出率為65.9%。

美國的紐約州是CRE的高發(fā)區(qū)，1項紐約14家醫(yī)院的耐藥監(jiān)測[11]顯示紐約市2006年的肺炎克雷伯菌中KPC耐藥基因的攜帶率為38%，而2009年為29%，遠高于歐洲和亞洲平均水平。

歐洲EARSS監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)[12]顯示，2007年歐洲各國CRE的發(fā)生率差異較大，在肺炎克雷伯菌中，希臘和以色列的CRE發(fā)生率最高，分別為45.9%和21.9%，而歐洲其他各國的CRKp發(fā)生率均在3%以下。

2.2 我國的CRE發(fā)生率

我國CRE發(fā)生率總體水平不高且大多數(shù)CRE集中在三級醫(yī)院，二級醫(yī)院較少。衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（Mohnarin）目前已覆蓋全國數(shù)百家不同等級的醫(yī)院。Mohnarin顯示我國三級醫(yī)院大腸埃希菌中CRE的發(fā)生率近4年間未明顯升高，為1%～2.4%，而肺炎克雷伯菌中CRE的發(fā)生率連年上升，從2009年的3.2%升至2012年的6.0%以上，見圖1。

圖1 Mohnarin 2009-2012年大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的CRE發(fā)生率

2.3 我國CRE發(fā)生率的地域差異

根據(jù)Mohnarin 2012年監(jiān)測初步分析數(shù)據(jù)顯示，我國三級醫(yī)院大腸埃希菌中CRE的發(fā)生率為0.3%（華南地區(qū)）～7.2%（東北地區(qū)），肺炎克雷伯菌中CRE的發(fā)生率為1.0%（華南地區(qū)）～13.3%（東北地區(qū)），陰溝腸桿菌中CRE的發(fā)生率為2.4%（西南地區(qū)）～20.1%（東北地區(qū)）。有較大的地域差異。

2.4 CRE分子流行病學

KPC是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種新型碳青霉烯酶，blaKPC一般位于可轉(zhuǎn)移的質(zhì)粒上，KPC酶的水解底物包括所有類型的β-內(nèi)酰胺類藥物[6]。Yigit H等于2001年首先報道在美國北卡羅來納的1株分離自1996年ICARE監(jiān)測中的肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)KPC-1[2]。目前該酶已在世界各地報道。在中國，魏澤慶等[13]最早報道了浙江產(chǎn)KPC-2的肺炎克雷伯菌，隨后在浙江等地有大腸埃希菌、黏質(zhì)沙雷菌產(chǎn)KPC-2的報道[14-15]。目前KPC-2型酶在我國的浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多省市均有報道，其中長江三角洲地區(qū)報道最多。2012年杭州報道了產(chǎn)KPC-2的奇異變形桿菌[16]。2002-2009年上海的77株菌中84.4%產(chǎn)碳青霉烯酶[17]。

IMP型碳青霉烯酶屬于金屬酶，其能水解的底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物，但不能水解氨曲南。質(zhì)粒介導的IMP-1酶于1991年在日本的銅綠假單胞菌中首次發(fā)現(xiàn)[18]，隨后IMP型酶在世界多個國家多種菌種中被廣泛檢出。在中國大陸，最早由Hawkey PM等[19]于2001年報道在廣州的1株楊氏枸櫞酸桿菌中發(fā)現(xiàn)IMP-4，隨后在2006年上海報道了8株來源于同一克隆的產(chǎn)IMP-8 like酶的弗勞地枸櫞酸桿菌[20]，2008年Mendes RE[21]等報道了1株武漢的產(chǎn)IMP-4的肺炎克雷伯菌。目前IMP型金屬酶也在四川、福建、廣東、山東、上海等地有報道，涉及的病原菌主要有陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌和肺炎克雷伯菌等。

產(chǎn)NDM-1的CRE在我國報道較少，多屬于散發(fā)，暫無暴發(fā)流行。2013年江西南昌報道2例碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌攜帶NDM-1基因，并且分屬于兩種不同的型別[22]。重慶2012年首次報道了國內(nèi)第1株同時產(chǎn)IMP-26和NDM-1的陰溝腸桿菌[23]。香港也多次報道了產(chǎn)NDM-1的CRE[24]。

2.5 CRE的傳播方式

CRE的傳播方式主要有克隆傳播和質(zhì)粒傳播。

CRE在世界范圍內(nèi)屢有暴發(fā)流行的報道，主要以肺炎克雷伯菌最為普遍。美國紐約多次報道了產(chǎn)KPC-2和KPC-3酶肺炎克雷伯菌的暴發(fā)流行[25-26]。

在中國的浙江等地有產(chǎn)KPC-2酶大腸埃希菌、黏質(zhì)沙雷菌克隆傳播的報道[14-15]。2011年上海[27]報道23株碳青霉烯耐藥的弗勞地枸櫞酸桿菌，其中15株屬于相同克隆。2011年浙江報道某醫(yī)院病房的產(chǎn)KPC-2肺炎克雷伯菌暴發(fā)流行[28]。2011年，杭州對來自5個省9個城市13家醫(yī)院的95株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯耐藥株肺炎克雷伯菌進行了菌株親緣性分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)KPC-2的CRE肺炎克雷伯菌有很大的菌株親緣性[29]。對于克隆傳播的菌株，快速識別攜帶或感染CRE的病人并進行相應的隔離措施是主要的防控措施。

由于碳青霉烯酶基因多位于可接合的質(zhì)粒上，因此對碳青霉烯的耐藥性也可通過質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移在不同菌株和不同菌種間傳遞。對于耐藥質(zhì)粒傳播的防控，合理使用抗菌藥物，防止耐藥菌株在抗菌藥物壓力下的篩選是主要措施。

3 CRE感染的危險因素和臨床預后

與其他多重耐藥菌感染相似，以下患者屬于CRE感染的易感人群：疾病危重、入住重癥監(jiān)護室（ICU）、長期使用抗菌藥物、插管、機械通氣等。

CRE感染患者臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機相關肺炎、血流感染、導管相關感染等。

1項肝移植病人術后感染的研究發(fā)現(xiàn)175個肝移植病人有14個術后罹患CRKp感染，其中10人死亡，且有7人在感染CRKp后30天內(nèi)死亡[30]。

另1項病例對照研究顯示CRKp感染的病死率為50%，高于碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌（CSKp）的病死率（25.7%）。中心靜脈插管的長期使用是感染CRKp的獨立危險因素[31]。

1項回顧性病例對照研究[32]納入了214例CSKp菌血癥和103例CRKp菌血癥，顯示前期大環(huán)內(nèi)酯類抗生素使用以及抗菌藥物暴露≥14天是獲得CRKp菌血癥的獨立危險因素。在病死率比較上，CRKp組明顯高于CSKp組。而多因素分析顯示與CRKp菌血癥死亡相關的獨立危險因素是嚴重的基礎疾病，而不是碳青霉烯類耐藥。

4 CRE的治療

CRE幾乎對所有β-內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥，同時攜帶有其他耐藥機制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也耐藥，對多黏菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。

4.1 治療原則

①依據(jù)臨床微生物檢測結(jié)果，合理選擇抗菌藥物；②臨床微生物室應擴大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括范圍更廣的非β-內(nèi)酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多黏菌素、呋喃妥因等），為臨床用藥提供參考；③去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時撥出導管、膿腫引流等；④積極治療原發(fā)疾??；⑤根據(jù)臨床特征進行中醫(yī)辨證治療。

4.2 治療方案

輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磷霉素等，也可聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類聯(lián)合環(huán)丙沙星或加酶抑制劑復合制劑（頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦）、環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素或加酶抑制劑復合制劑等。無效患者可以選用替加環(huán)素、多黏菌素。

重度感染：根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果，選擇敏感或中介的抗菌藥物聯(lián)合用藥，如替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素或磷霉素或氨基糖苷類、加酶抑制劑復合制劑聯(lián)合氨基糖苷類或多黏菌素或氟喹諾酮類。應嚴密觀察患者治療反應，及時根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果以及臨床治療反應調(diào)整治療方案。

5 CRE的感染控制

5.1 加強CRE的監(jiān)測

發(fā)現(xiàn)CRE后及時加以確認，并反饋相關科室，指導治療與感染控制，同時按規(guī)定報告；各醫(yī)療機構(gòu)應定期回顧耐藥監(jiān)測結(jié)果，如有CRE被遺漏，及時采取補救措施。

5.2 加強抗菌藥物合理使用管理

嚴格執(zhí)行抗菌藥物合理使用的管理規(guī)定，將碳青霉烯類按照特殊使用類抗菌藥物進行管理。

5.3 加強醫(yī)院感染預防與控制

5.3.1 加強醫(yī)務人員感染控制教育、培訓，強化對CRE等多重耐藥菌感染的預防、控制的認識。

5.3.2 在進行各種侵襲性操作中，嚴格執(zhí)行無菌操作。

5.3.3 嚴格執(zhí)行《醫(yī)務人員手衛(wèi)生規(guī)范》（WS/T313-2009）：醫(yī)療機構(gòu)必須提供充足的手衛(wèi)生設施。醫(yī)務人員在接觸病人前后、進行侵入性操作前、接觸病人使用的物品或處理其分泌物、排泄物后，必須洗手或用含醇類速干手消毒劑擦手。

5.3.4 加強對重點部門尤其是ICU物體表面的清潔、消毒。對醫(yī)務人員和病人頻繁接觸的物體表面，如生命監(jiān)護儀、微量輸液泵、呼吸機等醫(yī)療器械的面板或旋鈕表面、計算機鍵盤和鼠標、電話機、病人床欄桿和床頭桌等，采用適宜的消毒劑，每天必須仔細擦拭、消毒，疑似或確認有CRE感染或帶菌者，所處病室需增加消毒次數(shù)。

5.3.5 隔離確診CRE感染或定植者，預防耐藥菌傳播。在標準預防的基礎上，采用接觸隔離的方法，將病人安置單獨房間，接觸患者時需要穿隔離衣、戴手套，相關醫(yī)療器械或物品如聽診器、血壓計等專用，不能專用的物品，需用后嚴格消毒。隔離期間需要定期檢測耐藥菌情況。

5.4 正確認識細菌耐藥與傳染病的區(qū)別

細菌耐藥與傳染病不同，傳染病是由各種致病菌導致的嚴重特殊感染，具有流行規(guī)律和流行特征，如特殊病原菌、易感人群、特定傳播途徑等，引起傳染病的細菌都屬于致病菌，如結(jié)核菌、傷寒沙門菌、志賀菌、百日咳桿菌等；細菌耐藥是細菌產(chǎn)生對抗菌藥物的抵抗能力，細菌獲得耐藥性一般不改變自身的致病能力，現(xiàn)階段耐藥菌感染主要在醫(yī)院內(nèi)流行，對住院患者構(gòu)成嚴重威脅；防控耐藥菌主要目的在于減少住院患者感染病死率、預防耐藥菌向社區(qū)擴散。

耐藥菌的防控有其自身特點，不應該像啟動傳染病應急反應一樣，針對單一病原體進行處理。傳染病的發(fā)病是單一病原，具有明確傳播途徑，采取隔離、消毒、疫苗接種等防控效果非常明顯。耐藥菌控制不能采用這種方式，細菌耐藥的發(fā)生是多因素造成的，與臨床不合理使用抗生素等有關。各種耐藥菌可在醫(yī)院內(nèi)共存，而CRE只是其中的一種。如果只針對某一種耐藥菌采取措施則達不到控制目的，必須作為一個整體來管理。把CRE這種耐藥菌當成傳染病來防控，與科學的耐藥管理與防控方法是格格不入的。

耐藥的處理要從整體、全局出發(fā)，例如醫(yī)生的手部衛(wèi)生、抗菌藥物的合理使用等方面著手，使耐藥得到整體控制。遇到特殊情況，對患者采取隔離等感染控制措施是必要的。

按照WHO推薦，細菌耐藥控制主要有以下幾個方面：政府重視，適當管理與立法；開展監(jiān)測與實驗室能力建設；專業(yè)人員與民眾的教育；科學研究新型感染治療技術與藥物；藥品良好供應體系與基本藥物；臨床合理使用抗菌藥物。其中臨床合理使用抗菌藥物最為重要。

6 我國已經(jīng)采取的耐藥控制措施

整體來講，我國政府按照國際推崇原則，已經(jīng)開展了系統(tǒng)的耐藥控制策略，并不斷深入，包括對CRE的控制，現(xiàn)在所采取的應對耐藥的措施是正確、科學、合理的。衛(wèi)生部在細菌耐藥控制方面采取了一系列積極措施，包括建立Mohnarin、衛(wèi)生部抗菌藥物應用監(jiān)測網(wǎng)和抗菌藥物專項治理活動，提倡合理用藥，頒布《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，最終目的就是降低耐藥，這是全面減少細菌耐藥的正確方式，也是WHO所推薦的。

6.1 十余年來，我國衛(wèi)生主管部門針對細菌耐藥采取的行動包括：2004年，頒布實施了《抗菌藥物臨床應用指導原則》；2005年，建立了Mohnarin和抗菌藥物臨床應用監(jiān)測網(wǎng)；2009年衛(wèi)生部制定了《多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制技術指南（試行）》；2010年衛(wèi)生部組織專家制定了《產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版）》，已有了防控預案。

6.2 近年來，在衛(wèi)生部的統(tǒng)一部署下，全國基層醫(yī)療機構(gòu)廣泛開展了合理使用抗菌藥物的培訓，例如星火計劃、萌芽計劃等。

2012年，衛(wèi)生部頒布制定了《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，是抗菌藥物合理使用、耐藥控制的里程碑式事件。

6.3 2011年起開展的抗菌藥物專項整治活動取得了積極成效。

6.4 Mohnarin也采取了相應的行動。在監(jiān)測方案中已經(jīng)明確要求：出現(xiàn)特殊情況例如出現(xiàn)CRE時，“各參加單位首先需自行復核實驗結(jié)果，若確為此結(jié)果，立即通過E-mail或電話報告分中心，并由分中心決定是否送菌。如需送菌，請按菌種運送要求盡快找快遞公司將菌株送交中心，同時保留菌株直至收到分中心的反饋信息。各分中心確認后，一方面將確認情況反饋參加單位，另一方面，需上報衛(wèi)生部合理用藥專家委員會，由耐藥監(jiān)測網(wǎng)學術委員會討論后提出具體措施和意見?！?/p>

7 需要進一步開展的工作

7.1 建議開展細菌耐藥對整個社會經(jīng)濟和醫(yī)療體系影響的評估。包括對人員、經(jīng)濟、健康的影響等?？梢栽谛l(wèi)生部合理用藥專家委員會指導下，由Mohnarin成員單位參與進行評估，提出我國耐藥危機的科學評估報告，供政府決策。

7.2 在醫(yī)院感染控制中，對一些高度耐藥的菌株和一些重要的抗菌藥物，需加強對醫(yī)院的管理，包括抗菌藥物的使用、醫(yī)院感染的控制等。

7.3 建議國家投入專項資金，開展控制“超級耐藥菌”的科學技術研究，指導醫(yī)療機構(gòu)快速診斷、正確治療、合理防控。同時，將這類細菌的基礎及臨床研究與新藥開發(fā)緊密結(jié)合起來。

7.4 建議國家加強耐藥監(jiān)測的建設工作，使現(xiàn)有被動監(jiān)測向更加主動、快速的監(jiān)測發(fā)展。

7.5 進一步加強抗菌藥物合理使用的管理工作，使之成為可持續(xù)發(fā)展的醫(yī)療質(zhì)量管理工作。

8 系統(tǒng)意見

8.1 細菌耐藥是全球面臨的公共衛(wèi)生問題與挑戰(zhàn)，隨著經(jīng)濟的發(fā)展、國際間交流的增加，我國應積極應對，在國際舞臺發(fā)揮應有的作用。

8.2 我國大腸埃希菌中CRE的發(fā)生率近4年間未明顯升高，為1%～2.4%，而肺炎克雷伯菌中CRE的發(fā)生率連年上升，從2009年的3.2%升至2012年的6.2%。大多數(shù)CRE集中在三級醫(yī)院，二級醫(yī)院較少。CRE發(fā)生率有地域差異。國家應該設專項耐藥菌監(jiān)測資金、關注CRE等中國重要耐藥菌臨床流行趨勢。

8.3 我國CRE的耐藥機制主要為產(chǎn)碳青霉烯酶，包括KPC和IMP酶等。CRE的傳播方式主要有克隆傳播和質(zhì)粒傳播。應該密切監(jiān)測、防止大規(guī)模傳播。

8.4 CRE感染的病死率較高。CRE對臨床常用的抗菌藥物廣泛耐藥，治療選擇較少。應該投入資金針對重要耐藥菌的危險因素及治療方案進行研究、以降低耐藥菌發(fā)病率、改善患者預后。

8.5 耐藥菌感染與傳染病流行本質(zhì)不同，具有自身的防控要求。耐藥的處理要從整體、全局出發(fā)，涉及抗菌藥物合理使用、病原菌檢測、耐藥菌監(jiān)測、病人管理、醫(yī)院感染管理等各方面，整體配合才能使耐藥得到控制。

8.6 CRE是耐藥細菌的一類，需要統(tǒng)一納入到耐藥控制體系中，不能單一應對。

8.7 我國已經(jīng)采取一系列符合國際要求并充分結(jié)合我國實際情況的耐藥控制措施。但目前政府投入仍然捉襟見肘，應加大資金投入，保證耐藥控制工作的持續(xù)性，為我國經(jīng)濟建設保駕護航。

（楊啟文 執(zhí)筆）

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