脫氧雪腐鐮刀菌烯醇的毒性及脫毒研究進(jìn)展

李國林，薛華麗，畢 陽，張 忠

（甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅蘭州730070）

鐮刀菌毒素是重要的真菌毒素[1]，主要包括玉米赤霉烯酮（Zearalenone，ZEN）、串珠鐮刀菌素（Moniliform in，MON）、伏馬菌素（Fumonisin，F(xiàn)B）和單端孢霉烯族毒素等。其中以單端孢霉烯族毒素種類最多，已鑒定200余種[2]，據(jù)其結(jié)構(gòu)，可分為A、B、C、D四大類，其中以A型和B型較為常見。A型單端孢霉烯族毒素包括T-2毒素、HT-2毒素、新茄病鐮刀菌烯醇（Neosolaniol，NEO）和蛇形霉素（Diacetoxyscirpenol，DAS）；B型包括雪腐鐮刀菌烯醇（Nivalenol，NIV）以及其衍生物脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（Deoxynivalenol，DON）[3]。其中以B型中的DON最為常見，該毒素常污染的是小麥、大麥、玉米等谷物，在面粉制品和啤酒中也常能檢出，對人畜的危害很大[4-5]。

圖1 脫氧雪腐鐮刀菌烯醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of deoxynivalenol

DON的主要產(chǎn)毒菌株為禾谷鐮刀菌（Fusarium gram inearum）和黃色鐮刀菌（F.culmorum）[6]。早在上世紀(jì)七十年代由日本科學(xué)家在感染赤霉病的大麥中分離得到的[7]，純品為一種無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)151～152℃，名稱為3，7，15-三羥基-12，13-環(huán)氧單端孢霉-9烯-8酮，分子式為C15H20O6，其結(jié)構(gòu)如圖1所示。DON能抑制人或牲畜中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺和外周5-羥色胺受體的活性，而5-羥色胺是調(diào)節(jié)動(dòng)物采食的重要生物胺類物質(zhì)，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的嘔吐作用，所以DON又稱嘔吐毒素（vomitoxin，VT）[1，8]。歐盟在2006年立法規(guī)定DON在粗谷物中的含量不能超過1250μg/kg[9]?；谌驍z入量的統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)AO/WHO食品添加劑專家委員會(huì)建議，人們每天攝入的DON不應(yīng)超過1μg/kg（身體質(zhì)量）[10]。在澳大利亞進(jìn)行的調(diào)查表明，30%志愿者每天所攝入的DON超過了該標(biāo)準(zhǔn)[11]。由于DON的潛在危害日益被人們所重視，因此本文將重點(diǎn)對其毒性和脫除方法進(jìn)行綜述。

1 DON的毒性

DON的毒性在所有單端孢霉烯族毒素中表現(xiàn)最弱，但由于其分布廣泛，應(yīng)加以關(guān)注[5]。其毒性效應(yīng)主要包括急、慢性毒性，致癌，致畸和細(xì)胞毒性等多種。

1.1 急性毒性

主要表現(xiàn)為頭暈、惡心、反應(yīng)遲鈍、豎毛、食欲下降、頭痛、嘔吐、腹瀉和中樞神經(jīng)紊亂等，毒素的反應(yīng)強(qiáng)弱與動(dòng)物的種屬差異、成熟程度、染毒途徑及劑量有關(guān)[12]。DON可引起雛鴨、豬、貓、狗、鴿子等動(dòng)物的嘔吐和拒食，一般豬表現(xiàn)最為敏感，新生動(dòng)物比成年動(dòng)物敏感，雄性動(dòng)物比雌性動(dòng)物敏感[13]。小鼠腹腔注射的LD50為70mg/kg，口服的LD50為78mg/kg[14-15]。雄性小鼠口服25mg/kg的DON 5min后即可在血漿、肝臟、脾臟、心臟、腎臟和大腦中檢測到DON的存在[16]。大鼠皮下注射1mg/kg DON，3d后血中胰島素、葡萄糖和自由脂肪酸的含量明顯升高，肌肉合成糖原增加和三酰甘油降低[17]。DON對人的急性中毒癥狀一般出現(xiàn)在半小時(shí)后，快的在10min后即可發(fā)生，主要表現(xiàn)為頭昏、腹脹、惡心、嘔吐以及白細(xì)胞缺乏，一次性攝取了大量的DON后可以導(dǎo)致休克性死亡[1，18]。

1.2 慢性毒性

DON對多種細(xì)胞都具有慢性毒性。給幼豬喂食含DON（3mg/kg）的飼料5周后發(fā)現(xiàn)，DON可以引起幼腸道形態(tài)學(xué)和組織學(xué)的改變，包括腸道和腸絨毛的萎縮，空腸細(xì)胞增生，杯狀細(xì)胞和淋巴球的減少，回腸和空腸部位的細(xì)胞因子（TNF-α，IL-1β，IFN-γ，IL-6和IL-10）有顯著的上調(diào)表達(dá)[19]。豬若長期攝取低劑量（1～2mg/kg）被DON污染的飼料可引起部分厭食，當(dāng)含量在12mg/kg時(shí)則會(huì)引起完全厭食和體重減輕[20]。低劑量的DON對豬的毒性主要作用機(jī)制是通過抑制免疫相關(guān)基因而導(dǎo)致一系列癥狀[21]。給初產(chǎn)母豬喂養(yǎng)含有DON的飼料35d后發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞質(zhì)量明顯下降，引起生殖障礙，肝臟組織病理學(xué)病變，主要表現(xiàn)為糖原減少，含鐵血黃素增加，脂肪和自噬泡的增加[22]。

1.3 致癌毒性

長期的小鼠喂養(yǎng)結(jié)果表明，DON可能是一種潛在致癌或者誘癌劑[23]。但Ma等認(rèn)為，在現(xiàn)階段的研究基礎(chǔ)上，尚不能確定DON的致癌或誘癌作用[24]。

1.4 致畸、致突變毒性

DON對多種動(dòng)物具有致畸、致突變作用。用含DON 0.12～4.9mg/kg的飼料喂雞時(shí)，發(fā)現(xiàn)母雞蛋孵化的小雞有卵囊異常、泄殖腔閉瑣、骨化延遲、心臟發(fā)育異常等表現(xiàn)。用DON處理三日齡的雞胚，經(jīng)8d的孵化后發(fā)現(xiàn)雞胚有頭部畸形發(fā)育、身體發(fā)育畸形、畸形率要明顯高于對照組[25]。給妊娠7d和9d的小鼠腹腔注射劑量為11、14、17、34μmol/kg的DON時(shí)發(fā)現(xiàn)，2組高濃度的DON可以引起母體自身的死亡，幼崽骨骼畸形，在處理的第4d還能觀察到露頭畸形，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全，并且在所有實(shí)驗(yàn)中，都能觀察到脊椎發(fā)育畸形[26]。

1.5 細(xì)胞毒性

DON具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對原核細(xì)胞、真核細(xì)胞、植物細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等均具有明顯的毒性作用。它對生長較快的細(xì)胞如：胃腸道粘膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、脾細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞等均有損傷作用[18]。小麥葉片中的DON能夠在6h內(nèi)誘導(dǎo)過氧化氫的產(chǎn)生，并且在隨后的24h內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡[27]。DON可誘導(dǎo)小鼠胸腺、脾和小腸粘膜集合淋巴結(jié)的T細(xì)胞、B細(xì)胞和IgA+細(xì)胞產(chǎn)生凋亡[28]。DON會(huì)損傷玉米細(xì)胞壁，促進(jìn)其釋放鉀、鈉等離子[29]。0.5～8.0mg/kg DON可以顯著誘導(dǎo)小鼠胸腺細(xì)胞的凋亡，當(dāng)濃度為4～8mg/kg時(shí)細(xì)胞增殖過程被明顯抑制[30-31]。幼豬細(xì)胞在含10～30μmol/L DON的培養(yǎng)基中培養(yǎng)4h后，誘導(dǎo)了細(xì)胞的壞死[32]。

2 DON毒性的降解

由于DON具有上述多種毒性，因此，通過各種方法降解食物以及飼料中DON的毒性以減輕其對人和動(dòng)物危害具有重要的意義。DON的化學(xué)性質(zhì)非常穩(wěn)定，在室溫下能夠存在很多年，在糧食的儲(chǔ)藏、加工和烹調(diào)過程中一般不會(huì)受到破壞，甚至在135℃下其毒性也不會(huì)減弱[33]。DON的毒性效應(yīng)和它的化學(xué)結(jié)構(gòu)有密切的關(guān)系，如C-9和C-10位的雙鍵，C-12和C-13位環(huán)氧環(huán)的完整性，羥基上的取代基等都會(huì)影響DON的毒性[34]。因此，這些官能團(tuán)是毒性降解作用的靶點(diǎn)。

2.1 物理方法

2.1.1 熱處理 DON對酸和熱穩(wěn)定，但在堿性環(huán)境下，DON的耐熱性會(huì)大大降低。當(dāng)pH為4時(shí)，經(jīng)170℃下處理60min后才能觀察到DON被部分破壞，但在中性條件下，同樣溫度下處理15m in，DON就被部分破壞，當(dāng)pH為10時(shí)，經(jīng)過120℃，30min或者170℃，15min后，DON就完全失活[35]。玉米淀粉經(jīng)過擠壓膨化后，其中的DON含量可減少95%以上[36]。面包焙烤和面粉油炸過程中，均會(huì)降低其中的DON含量[35，37-38]。但尚未獲得熱處理后DON的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，至于DON是被分解還是與谷物的其他物質(zhì)結(jié)合依然未知[30，39]。

2.1.2 輻照 DON對紫外線敏感，DON的含量會(huì)隨中等劑量（0.1mW/cm2）的紫外線照射時(shí)間延長而減少，照射1h后基本檢測不到；高劑量（24mW/cm2）紫外線會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)DON的減少，照射劑量越大，DON的減少也越明顯[40]。用微波處理含DON的谷物制品5s后，樣品中的DON被徹底清除[41]。

2.1.3 吸附 吸附劑具有脫除毒素的作用。1g活性炭可以吸附35.1μmol的DON，Avantaggiato等建立了一個(gè)以活性炭和硅鋁酸鹽為基材的產(chǎn)品Q/FIS的體外胃腸道吸附模型，該產(chǎn)品對DON的吸附率可達(dá)74%[42]。一些吸附劑經(jīng)過適當(dāng)?shù)男揎椇罂梢悦黠@提高吸附毒素的能力，如在黏土的表面加入十六烷基三甲基銨，可以提高黏土中鋁矽酸鹽的吸附能力[43]。

2.2 化學(xué)方法

2.2.1 臭氧 臭氧對DON具有氧化作用，首先在臭氧的作用下，C-9和C-10雙鍵上加入三個(gè)氧原子，生成過氧化物，此時(shí)，過氧化物不穩(wěn)定，發(fā)生異構(gòu)化生成五元環(huán)化合物，然后在Zn的作用下發(fā)生水解，五元環(huán)化合物的C-O鍵和O-O鍵斷裂，最后在C-9和C-10位上分別形成醛基和羰基，分子的其他部分沒有改變（圖2）。濕潤的臭氧（濃度2.88%）以150m L/m in通過霉變玉米1h，可以將DON的含量減少90%，如果臭氧濃度提高到25mg/m3，則幾乎檢測不到DON。比較發(fā)現(xiàn)，濕潤臭氧比干燥臭氧更易降解DON。因?yàn)槌粞踝饔糜贒ON結(jié)構(gòu)中C-9和C-10位的雙鍵，通過氧化將其降解為酸、醛、酮等更加簡單的分子，需要注意的是臭氧脫毒應(yīng)在酸性環(huán)境下進(jìn)行[44-45]。

圖2 脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（DON）與臭氧（O3）反應(yīng)過程Fig.2 The chemical process of deoxynivalenol（DON）and ozone（O3）

2.2.2 化學(xué)藥物 氧化能夠使DON的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，破壞分子的官能團(tuán)使毒性降低或者消失。采用Na2CO3和NaHCO3等處理，反應(yīng)pH越高，DON的結(jié)構(gòu)就越容易被破壞[46-47]。Na2S2O5等還原劑能夠?qū)ON轉(zhuǎn)化成低毒的DON磺酸鹽，在用NaHSO3處理時(shí)也發(fā)現(xiàn)，在一定條件下，DON可轉(zhuǎn)化為磺酸鹽，而這種DON磺酸鹽已被證明對豬無毒[48]。DON的結(jié)構(gòu)在堿性條件下會(huì)發(fā)生改變，重要的毒性官能團(tuán)C-12，C-13上的環(huán)氧基被打開，毒性明顯減弱。用0.1mol的NaOH處理DON 1h后發(fā)現(xiàn)DON被分解為3種同分異構(gòu)體，它們的毒性都比DON低[49]。碳酸鈉的水溶液也有清除DON的作用，20%的1mol/L的Na2CO3加入到含有DON的樣品中，經(jīng)過8h的處理，DON被完全清除[50]。此外，天然抗氧化成分白藜蘆醇可以減弱DON對動(dòng)物生殖系統(tǒng)的危害[51]。

2.3 生物方法

2.3.1 細(xì)菌 Cheng等從59種菌株中用調(diào)節(jié)pH和8倍稀釋的方法篩選出了2株對DON有降解作用的菌株分別為Bacillus licheniform is DY和B.subtilis ZZ。研究發(fā)現(xiàn)，2株菌株的發(fā)酵上清液在37℃，180r/m in的條件下培養(yǎng)12h后其降解效率，分別大于98%和71.4%，但是當(dāng)培養(yǎng)溫度提高到65～75℃時(shí)，降解效率會(huì)出現(xiàn)明顯的下降，當(dāng)溫度達(dá)到100℃時(shí)，這種降解毒性的作用會(huì)完全消失[52]。

Shima等從土壤中分離出一株屬于土壤根瘤菌的菌株E3-39，發(fā)現(xiàn)該菌株在有氧條件下可將DON轉(zhuǎn)化成3-酮-DON[53]。Schatzmayr等從乳牛瘤胃液中分離得到的微生物BBSH797可以將DON轉(zhuǎn)化成脫環(huán)氧的DON（DOM-1）[54]（圖3）。當(dāng)用含有DON的飼料喂養(yǎng)動(dòng)物時(shí)，也可以觀察到瘤胃液的這些轉(zhuǎn)化作用。雞大腸中的微生物也有脫環(huán)氧的活性，將DON轉(zhuǎn)化成為DOM-1。DOM-1是目前已知DON降解產(chǎn)物中毒性最低的一種，其毒性為DON的1/54[55-56]。

圖3 DON向DOM-1轉(zhuǎn)化的過程Fig.3 The process of DON transform to DOM-1

2.3.2 真菌 關(guān)于真菌降解DON的報(bào)道不多，Garda等用米曲霉（Aspergillus oryzae）和米根霉（Rhizopus oryzae）通過深層發(fā)酵來降解DON，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，降解速率在48h后達(dá)到最大[57]。

2.3.3 酵母 1998年人們首次發(fā)現(xiàn)釀酒酵母能夠在體外吸附真菌毒素[58]，隨后多種酵母被報(bào)道均具有類似的功能，包括美極梅奇酵母（Metschnikowia pulcherima）、發(fā)酵地霉酵母（Geotrichum fermentans）、深紅類酵母（Rhodotorula rubra）、膠紅類酵母（R.glutinis）、馬克思克魯維酵母（K luyveromycesmarxianus）等，其作用機(jī)理可能是菌體細(xì)胞壁上的β-D-葡聚糖對DON具有特異的吸附有關(guān)[59-60]。

2.3.4 基因工程 擬南芥（Arabidopsis thaliana）中具有UDP-葡糖基轉(zhuǎn)移酶（UGT）編碼的基因片斷（AtUGT73C5，DOGT1）對DON有解毒作用，因?yàn)镈OGT1能夠使5’-磷酸尿苷葡萄糖（UDP-glucose）中的葡萄糖基置換DON中C-3上的羥基，生成低毒的D3G。但將該基因?qū)胄←湑r(shí)會(huì)導(dǎo)致株型矮小[61]。大麥HvUGT13248基因編碼的UGT也可以使DON轉(zhuǎn)化為D3G[62]，將該基因?qū)霐M南芥后發(fā)現(xiàn)，植株表型正常并且對DON具有抗性[9]。

3 存在的問題及展望

綜上所述，關(guān)于DON的毒性作用研究已經(jīng)頗為深入，DON的脫毒技術(shù)也取得了可喜的進(jìn)步。但現(xiàn)有研究還存在諸多不足。首先，大部分對DON毒性作用的研究都是在植物或動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行，具體在人體內(nèi)的毒性作用和代謝途徑以及會(huì)對人體造成哪些潛在的危害還不十分清楚。其次，利用物理方法對DON進(jìn)行脫毒時(shí)常需要在高溫或較為苛刻的條件下進(jìn)行，且效果不夠理想，加之高溫和輻照會(huì)破壞食品或飼料的營養(yǎng)價(jià)值，造成有害物質(zhì)殘留等問題，大量吸附劑的使用會(huì)在吸附毒素的同時(shí)吸附食物或飼料中的營養(yǎng)物質(zhì)，因此不具有產(chǎn)業(yè)應(yīng)用價(jià)值；化學(xué)方法在使用中會(huì)引入一些對人體不利的化學(xué)物質(zhì)，造成對食品或飼料的二次污染；生物方法對DON脫毒具有高效專一的特點(diǎn)，但用于脫毒的效果還有待提高，微生物還缺乏安全評(píng)價(jià)，現(xiàn)有研究均還處于實(shí)驗(yàn)室階段，離實(shí)際運(yùn)用還有一定的距離。由于DON的污染范圍廣泛，對人畜具有極大的潛在危害，降解技術(shù)還需要進(jìn)一步完善。生物脫毒應(yīng)該是未來研究的主要方向，篩選對人畜無害甚至有益的脫毒菌株任重而道遠(yuǎn)，現(xiàn)代基因工程的應(yīng)用更是為脫毒提供了新途徑。此外，加強(qiáng)農(nóng)產(chǎn)品在采前和采后真菌性病害的防控也不失為一種從源頭上減輕毒素污染的有效途徑。

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