年輕乳腺癌患者治療后妊娠對(duì)遠(yuǎn)期生存影響的研究進(jìn)展

白熠洲 綜述 王建東 審校

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，近幾十年來發(fā)病率不斷上升，年輕乳腺癌患者的數(shù)量也相應(yīng)增加。由于現(xiàn)代社會(huì)晚婚晚育的比例逐步提高，生育年齡普遍推遲，年輕乳腺癌患者中相當(dāng)一部分在確診乳腺癌時(shí)尚未生育，或者在治療后仍有生育的需求。在女性生育過程中，全身激素水平尤其是雌、孕激素水平會(huì)發(fā)生顯著變化，這種變化是否會(huì)促進(jìn)乳腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，一直是醫(yī)患雙方都關(guān)注的問題。

1 年輕乳腺癌患者的特殊性

理論上說，自然絕經(jīng)前診斷乳腺癌的患者，都可以認(rèn)為是年輕乳腺癌患者。一般情況下，多數(shù)研究人員將年輕乳腺癌的研究對(duì)象限制在40歲或45歲以下。有些研究則將35歲以前診斷乳腺癌的患者單獨(dú)提出，或稱之為特別年輕乳腺癌患者(very young breast cancer patients)[1-2]。

年輕乳腺癌患者作為乳腺癌中的一個(gè)群體有其特殊性。歷年來的多項(xiàng)研究均證實(shí)，發(fā)病時(shí)年齡較輕是乳腺癌預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一。Anders等[1]2008年發(fā)表的研究完整地總結(jié)了年齡對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響，指出低齡是一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，低齡組患者可能具有一些相似的基因表型，且年齡越低預(yù)后越差。從2005年開始，St Gallen專家共識(shí)正式確認(rèn)患病年齡＜35歲與Her-2陽性一樣，其復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)提升一級(jí)[3]。

年輕乳腺癌患者的另一個(gè)特殊性是其治療后再生育的訴求與乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之間的復(fù)雜關(guān)系。隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的乳腺癌患者得到及時(shí)有效的診斷和治療，患者長期生存率得到了明顯提高，治療后再生育就成了影響年輕乳腺癌患者生存質(zhì)量的一個(gè)重要問題。但是，生育的過程伴隨著全身激素水平的顯著變化：在一個(gè)正常的月經(jīng)周期中，雌激素水平會(huì)有兩次明顯的高低起伏，孕激素水平會(huì)有一次明顯的升高。在妊娠、分娩和哺乳的過程中，參與作用的激素、靶器官更多更復(fù)雜。乳腺癌是一種全身性疾病，乳腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與全身的性激素水平密切相關(guān)，目前拮抗雌、孕激素的內(nèi)分泌治療已成為一種常規(guī)而有效的治療手段。這就存在一種擔(dān)憂： 在年輕乳腺癌患者治療后再生育的過程中，是否會(huì)因?yàn)榧に厮降淖兓龠M(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、甚至引起乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、從而影響預(yù)后呢？

2 治療后妊娠對(duì)預(yù)后影響的研究現(xiàn)狀

上述憂慮的提出最早可以追朔到1907年。美國紐約的一名醫(yī)生Cheesman[4]在給《外科學(xué)年鑒》雜志的一封信中提到，乳腺的癌癥在懷孕的刺激下可能會(huì)表現(xiàn)出“格外的”惡性行為，并導(dǎo)致病程快速“迅猛的”進(jìn)展。Cheesman列舉了自己觀察到的2個(gè)病例作為對(duì)這種猜想的支持。其中第2例患者(確診時(shí)36歲)在乳腺手術(shù)后再次懷孕，盡管Cheesman在該患者妊娠2個(gè)月時(shí)對(duì)其進(jìn)行了人工流產(chǎn)，但“為時(shí)已晚”。由于信中并未詳述病歷資料，所以現(xiàn)在看來這兩個(gè)患者病情的惡化不一定是癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移造成的，當(dāng)然更談不上懷孕在此過程中所起的負(fù)面作用，但對(duì)妊娠在乳腺癌治療中的這種憂慮卻在100年來持續(xù)吸引著醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，并不斷有研究成果出現(xiàn)。因?yàn)檠芯恐械淖兞枯^多且難以控制，所以較早獲得明確證據(jù)支持的結(jié)論不是關(guān)于治療后妊娠與乳腺癌復(fù)發(fā)的，而是乳腺癌治療后閉經(jīng)對(duì)提高遠(yuǎn)期生存率具有正面積極的作用。1998年由Pagani等[5]研究指出，對(duì)于雌激素受體(ER)陽性的絕經(jīng)前乳腺癌患者，如果發(fā)生了化療誘導(dǎo)的閉經(jīng)，哪怕只是暫時(shí)的閉經(jīng)，其預(yù)后也會(huì)明顯變好； 而在2010年由Swain等[6]發(fā)表的研究報(bào)告也指出，無論其ER狀態(tài)如何，所有早期乳腺癌化療后閉經(jīng)超過6個(gè)月的患者，其總體生存率都有提高。Francis[2]認(rèn)為，年輕乳腺癌患者化療后閉經(jīng)的發(fā)生率偏低，有可能是其預(yù)后不佳的原因之一。反之，老年乳腺癌患者預(yù)后較好也可能與其已處于絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤的激素受體陽性率高等因素有關(guān)[7]。上述研究成果在一定程度上加深了對(duì)妊娠在乳腺癌預(yù)后中所起作用的擔(dān)憂，因?yàn)樘幱陂]經(jīng)狀態(tài)時(shí)受孕的可能性極小，而這種狀態(tài)與遠(yuǎn)期生存是有正相關(guān)的。

對(duì)乳腺癌預(yù)后與治療后生育之間的關(guān)系進(jìn)行直接的研究難度較大，所以規(guī)模較大且完全隨機(jī)對(duì)照的實(shí)驗(yàn)研究幾乎很難實(shí)施。從1907年Cheesman提出這個(gè)憂慮以后，直到1956年White等[8]才作了一個(gè)小規(guī)模的回顧性研究，他們?cè)谘芯咳焉锘虿溉槠谌橄侔┑臅r(shí)候，順便對(duì)一組共12名治療結(jié)束后懷孕的患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)該組患者的預(yù)后“非同尋?！钡睾?，且這種作用與手術(shù)和懷孕之間間隔的長度關(guān)系不大。1970年Cooper和Butterfield[9]從7 381名乳腺癌患者中篩選出了593個(gè)年齡＜40歲的病例，其中有40例在乳腺切除術(shù)后懷孕，對(duì)其中32例做了超過5年的跟蹤隨訪。結(jié)果顯示對(duì)于Ⅰ期乳腺癌來說，生存時(shí)間不會(huì)因治療后妊娠而縮短，并且卵巢切除、輸卵管結(jié)扎或是避孕并不會(huì)延長生存期。1995年Von Schoultz等[10]對(duì)2 119例50歲以下的乳腺癌患者進(jìn)行過隨訪，其中50例在診斷后5年內(nèi)曾有過妊娠，與沒有懷孕的患者相比，她們發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.48(P=0.14)，這在一定程度上提示了妊娠對(duì)乳腺癌的預(yù)后至少?zèng)]有不良影響。

2008年Kroman等[11]使用丹麥乳腺癌協(xié)作組(DBCG)的數(shù)據(jù)，發(fā)表了一份大宗研究報(bào)告。這是目前已發(fā)表的規(guī)模最大且隨訪時(shí)間足夠長的文獻(xiàn)。DBCG自1977年起就建立了一個(gè)全國性的乳腺癌數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，利用該系統(tǒng)連續(xù)、完整地收集了丹麥全國乳腺癌患者的各項(xiàng)診斷、治療和隨訪數(shù)據(jù)。到該報(bào)告發(fā)表時(shí)為止，已經(jīng)收集了30年的數(shù)據(jù)。該文作者從中篩選出了10 236名診斷原發(fā)性乳腺癌時(shí)年齡＜45歲的患者，總隨訪量達(dá)95 616(人/年)。其中在乳腺癌治療后共有371名婦女妊娠(3.6%)，總?cè)焉锎螖?shù)465例。所有發(fā)生的妊娠例數(shù)中，足月生產(chǎn)236例，自然流產(chǎn)36例，人工流產(chǎn)193例。在對(duì)診斷時(shí)的年齡、腫瘤分期、診斷前懷孕史等因素進(jìn)行分層后的分析表明，乳腺癌治療后足月生產(chǎn)的婦女，其死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低： 調(diào)整后相對(duì)危險(xiǎn)度(aRR)為0.73，95%置信區(qū)間為0.54~0.99，P＜0.05。而自然流產(chǎn)(aRR： 0.35，95%置信區(qū)間0.15~0.85，P＜0.05)和人工引產(chǎn)(aRR： 0.84，95%置信區(qū)間0.64~1.11)也沒有對(duì)預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。而早在此項(xiàng)研究成果發(fā)布前10年的1997年，該作者[12]用同一個(gè)數(shù)據(jù)庫和方法進(jìn)行了類似的分析，得出的結(jié)論與10年后的相仿。Ives等[13]于2007年發(fā)表的研究調(diào)查了1982-2000年間澳大利亞西澳州2 539名診斷乳腺癌時(shí)年齡在15~44歲之間的患者，其中123人在2004年12月31之前發(fā)生過治療后妊娠，共計(jì)175次，其中有62人在診斷乳腺癌后2年之內(nèi)懷孕，其余妊娠發(fā)生在2年之后。分析表明，妊娠對(duì)總生存率有改善，其相對(duì)危險(xiǎn)度為0.59，95%置信區(qū)間為0.37~0.95。診斷之后至少2年才懷孕的婦女相對(duì)危險(xiǎn)度更低至0.48，其95%置信區(qū)間為0.27~0.83。Azim等[14]于2011年發(fā)表的薈萃分析，囊括了共14宗回顧性病例對(duì)照研究，共1 244人次妊娠，無妊娠者18 145例，也包括了上述兩位作者的相關(guān)研究。該薈萃分析表明，在乳腺癌診斷后經(jīng)歷妊娠的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%(PRR：0.59，95%置信區(qū)間： 0.5~0.7)。另外，為了研究可能存在的“健康母親效應(yīng)”的大小，該文將乳腺癌診斷后妊娠的患者與診斷后沒有妊娠但確定沒有復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩組之間的生存率沒有明顯差異，PRR為0.85，對(duì)應(yīng)的95%置信區(qū)間為0.53~1.35。而Córdoba等[15]在2011年發(fā)表的研究中則重點(diǎn)對(duì)36歲以下的年輕乳腺癌患者做了6年的隨訪，115名患者中有18人報(bào)告懷孕，其中8人自愿流產(chǎn)。5年生存率在妊娠組和非妊娠組分別為100%和80%，無病生存率分別為94%和64%(P=0.009)。作者認(rèn)為，乳腺癌患者的妊娠并不明顯影響預(yù)后，甚至可能有保護(hù)作用。作為一種極其特殊的情況，Schnabel等[16]于2012年報(bào)道了一個(gè)案例，一名23歲的女性因妊娠相關(guān)乳腺癌在第三胎分娩后3個(gè)月時(shí)行乳腺切除及腋窩清掃術(shù)，并接受了化療和內(nèi)分泌治療。10年之后她在第四胎懷孕24周時(shí)發(fā)現(xiàn)同側(cè)胸壁的乳腺癌復(fù)發(fā)。盡管多數(shù)研究認(rèn)為妊娠對(duì)乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存可能有保護(hù)作用，但該患者，懷孕卻再次觸發(fā)了她的妊娠相關(guān)乳腺癌，妊娠在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中所扮演的角色可能比想象的要復(fù)雜得多。

3 治療后妊娠影響預(yù)后的機(jī)制探討

幾乎所有的研究都證實(shí)，治療后再生育的乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存都優(yōu)于同齡不生育者，至少不會(huì)有負(fù)面的影響。但這些研究都屬于回顧性研究，證據(jù)的等級(jí)很難提高。這與乳腺癌治療后生育的特殊性有關(guān)，前瞻性研究很難開展，而回顧性研究則存在著著名的“健康母親效應(yīng)”，這種偏倚可能的表現(xiàn)形式為： 病情較輕的患者往往自我感覺更好，所以更傾向于積極嘗試懷孕，并更可能獲得成功[17]。治療后生育可能是預(yù)后良好的結(jié)果，而非原因。反之，病情較重預(yù)后較差的患者更有可能接受化療，而化療則會(huì)造成生育能力的下降。另外，確診時(shí)正在妊娠的或者確診前5年內(nèi)有過生產(chǎn)史的婦女，可能傾向于在治療后不再試圖懷孕，而一些研究表明這類患者的預(yù)后可能偏差[18-19]。盡管Azim等[14]在其薈萃分析中試圖對(duì)“健康母親效應(yīng)”的存在進(jìn)行分析，但沒有發(fā)現(xiàn)確鑿的排除該效應(yīng)的證據(jù)。這一問題的最終定論，還需要更加精巧的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)分析。

在不考慮研究設(shè)計(jì)上可能存在缺陷的前提下，一些文獻(xiàn)提出了可能的幾種解釋： 1)胎兒的抗原也出現(xiàn)在腫瘤的表面，妊娠起到了一種類似“疫苗”的作用； 或者妊娠能夠激活母體免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺滅潛在腫瘤細(xì)胞的能力。2)高水平的雌激素，反而能夠使ER、PR陽性的腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[20-21]。3)分娩之后哺乳是繼續(xù)保持較低雌激素水平的方法，這類患者的預(yù)后甚至更好[22]。4)有觀點(diǎn)[23]認(rèn)為妊娠的過程能夠抑制干細(xì)胞的活躍程度，促進(jìn)其向正常分化，在一定程度上抑制致癌因素對(duì)有可能惡變的乳腺干細(xì)胞的不良刺激。

總之，對(duì)于1907年以來存在的這種憂慮，目前的研究提供了一種謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度。治療后閉經(jīng)和治療后生育是不同方面的問題，兩者并不對(duì)立：乳腺癌患者治療后閉經(jīng)能夠提高遠(yuǎn)期生存，沒有閉經(jīng)而生育的或暫時(shí)閉經(jīng)后再恢復(fù)生育的對(duì)預(yù)后也有正面作用。至于兩者的深層聯(lián)系，則有待進(jìn)一步的研究。雖然乳腺癌治療后生育過程中激素水平發(fā)生了多種變化，但是從臨床觀察的角度看這種變化并未給乳腺癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移帶來促進(jìn)作用。

值得注意的是，盡管研究證實(shí)了治療后妊娠對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的益處，社會(huì)調(diào)查[24]也反映了患者對(duì)保留生育能力的渴望，但從既往研究的報(bào)告看，乳腺癌患者治療后再懷孕的比例仍然維持在較低水平。Kroman等[11]的大宗研究中提到，30年的隨訪數(shù)據(jù)表明，10 236名45歲以下婦女，在乳腺癌治療后懷孕的例數(shù)為371例，比例僅為3.6%。Munster等[25]2008年報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組不做任何處理，觀察組使用了促性腺激素釋放激素類似物(GnRha)以試圖更好的保存卵巢功能，即使是這樣，經(jīng)過對(duì)兩組49例21~43歲乳腺癌患者5年左右的隨訪，妊娠的僅有2例(4.1%)。Del Mastro等[26]于2011年發(fā)表的報(bào)告中提到，在對(duì)281名18~45歲的乳腺癌患者至少12個(gè)月的隨訪中，治療后妊娠的為4例，比例僅為1.4%。較低的比例一方面說明在乳腺癌治療后生育的問題上患者關(guān)注的多、實(shí)踐的少，這可能受限于很多客觀因素。另一方面也警示，在數(shù)據(jù)量不充裕的情況下，研究受到混雜因素的干擾可能會(huì)被放大，不能輕易下定論。

另一個(gè)問題是治療后何時(shí)適宜懷孕，目前尚無高等級(jí)證據(jù)支持的答案。一些專家的建議是完成化療后再等待2年，以避開復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的窗口期[27]。這樣做還有一層考慮就是化療可能對(duì)卵巢功能損傷較大，尤其是烷化劑類，化療誘導(dǎo)的閉經(jīng)可能需要較長時(shí)間才能恢復(fù)[28]。由于放療通常在化療結(jié)束之后進(jìn)行，或者放化療同步進(jìn)行，因此如果患者需要放療，則兩年的起算期應(yīng)在放療結(jié)束之后[29]。Ives等[13]則發(fā)現(xiàn)在乳腺癌術(shù)后6個(gè)月之內(nèi)懷孕，其死亡風(fēng)險(xiǎn)可能增加，相對(duì)危險(xiǎn)度為2.20，但是該數(shù)據(jù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.579)。同時(shí)還要考慮乳腺癌治療本身的需求，對(duì)激素受體陽性的年輕患者建議在完成5年的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療后再考慮妊娠。但是隨著患者年齡的增加，生育能力也逐漸下降，5年后患者可能已經(jīng)不再適合生育，或者已經(jīng)自然絕經(jīng)和因?yàn)閮?nèi)分泌治療而閉經(jīng)[30]。所以乳腺癌治療后再生育除了要考慮安全性的問題，還要考慮可能性的問題，需要提前做好生育能力保護(hù)的準(zhǔn)備，需要提前充分與患者溝通。

4 小結(jié)

綜上所述，治療后再生育并不影響乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存，其引起死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度有可能更低。研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤的綜合治療并不增加患者所生育后代的遺傳異常及其兒童期腫瘤的發(fā)生率[31]。因此，年輕乳腺癌患者治療后再生育具有積極而顯著的心理、社會(huì)和醫(yī)學(xué)意義。

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