EIF5A2在腫瘤中的作用研究進(jìn)展

孟慶彬，于健春，馬志強(qiáng)

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京100730)

真核生物翻譯起始因子5A(eukaryotic translation initiation factor 5A，EIF5A)是真核細(xì)胞內(nèi)目前唯一已知的包含翻譯后衍生氨基酸8-羥-2，7，10-三氨基癸酸的蛋白質(zhì)，并且 EIF5A及其8-羥-2，7，10-三氨基癸酸修飾對于維持細(xì)胞增殖非常重要［1］。目前已知的EIF5A基因家族的成員包括EIF5A1和EIF5A2，其編碼蛋白質(zhì)EIF5A1與EIF5A2氨基酸序列具有84%的一致性，兩者的氨基酸序列差異主要位于 C-末端，兩蛋白之間無免疫學(xué)交叉反應(yīng)性［1－3］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)EIF5A2作為可能的癌基因在多種人類腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)，并且與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)。

1 EIF5A2基因的分子特征和組織特異性表達(dá)

EIF5A2位于人類染色體3q25-3q27區(qū)，基因全長大于17 kb，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成，編碼含有125個氨基酸的EIF5A2蛋白［2］。EIF5A2蛋白分子質(zhì)量大小約為17～20 ku，受翻譯后癸酸修飾的影響其分子質(zhì)量大小可有一定的變化［2，4］。

與EIF5A1在正常人體內(nèi)無所不在的表達(dá)明顯不同，EIF5A2基因除了在正常人體睪丸組織內(nèi)高表達(dá)，在部分腦組織弱、中度表達(dá)外，在其他正常人體組織如胃腸黏膜、肝臟及卵巢等均呈低水平或陰性表達(dá)［2］。近幾年研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)EIF5A2在人類的卵巢癌［5］、胰腺癌［6］、結(jié)直腸癌［7］、膀胱癌［8］、肝癌［9］和肺癌［10］等腫瘤組織中表達(dá)異常升高。

2 EIF5A2在各種人類惡性腫瘤中的表達(dá)水平和作用

EIF5A2所在的人類染色體3q26區(qū)在多種腫瘤中常常表現(xiàn)出異常擴(kuò)增或不穩(wěn)定。近年來，研究發(fā)現(xiàn) EIF5A2 作為可能的癌基因與卵巢癌［5］、胃癌［11］、胰腺癌［6］、肝癌［9］、膀胱癌［8，12］、非小細(xì)胞肺癌［10］和結(jié)直腸癌等侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)［7］。

2.1 EIF5A2與卵巢癌

EIF5A2在原發(fā)性卵巢癌及卵巢癌細(xì)胞系UACC-1598存在高拷貝數(shù)擴(kuò)增現(xiàn)象，EIF5A2是與卵巢癌進(jìn)展相關(guān)的候選癌基因［13］。組織微陣列分析證實(shí)EIF5A2蛋白高表達(dá)與較晚的卵巢癌分期及預(yù)后不良明顯相關(guān)［5，14］。免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)法證實(shí)EIF5A2蛋白在正常卵巢表面上皮細(xì)胞、卵巢囊腺瘤、交界性腫瘤、囊腺癌中的高表達(dá)率分別為0%(0/30)、7%(2/30)、30%(9/30)和53%(58/110);EIF5A2的表達(dá)水平與卵巢癌的組織級別、pT、pN分期、腫瘤增殖指數(shù)Ki-67及預(yù)后明確相關(guān)，并且EIF5A2蛋白陽性率伴隨組織的惡性程度增加呈明顯遞增趨勢［5］。

2.2 EIF5A2與肝癌的表達(dá)

研究證實(shí)肝癌組織EIF5A2基因高表達(dá)與患者的靜脈浸潤密切相關(guān)［15］。EIF5A2 mRNA在人肝癌組織中表達(dá)的陽性率為61.7%(50/81)，明顯高于非腫瘤肝組織的表達(dá)陽性率［9］。EIF5A2蛋白在轉(zhuǎn)移瘤中的表達(dá)較其在匹配的原發(fā)肝癌陽性率高，約為53.2%(25/47)。同時該研究證實(shí) EIF5A2在H2P、H2M、Hep3B、Huh7、BEL7402和 PLC8024肝癌細(xì)胞系中高表達(dá)，EIF5A2在肝癌組織的高表達(dá)與肝癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2.3 EIF5A2與非小細(xì)胞肺癌

IHC法檢測證實(shí)EIF5A2蛋白在人類非小細(xì)胞肺癌組織中的高表達(dá)率為48.7%(109/224)［10］。該研究證實(shí)EIF5A2蛋白主要表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在人pT1、pT2、pT3和pT4期肺癌組織的陽性表達(dá)率分別為 20.0%(3/15)、44.2%(57/129)、60.0%(36/60)和65.0%(13/20);與之相對的正常肺組織多為陰性或弱陽性;EIF5A2的高表達(dá)與肺癌較高的T分期和Ⅰ期肺癌不良預(yù)后明顯相關(guān)。

2.4 EIF5A2與結(jié)直腸癌

EIF5A2蛋白在正常結(jié)直腸上皮、結(jié)直腸腺瘤、原發(fā)性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移灶中的陽性表達(dá)率分別為0.0%、35.3%、53.2和67.6%，EIFA5A2蛋白高表達(dá)與結(jié)直腸癌血管淋巴管浸潤、較晚的病理學(xué)N分期和腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［16］。最近發(fā)表于Gut雜志的文章中報道EIF5A2蛋白在結(jié)直腸癌組織中總的高表達(dá)率為44.5%(102/229)，在pT4期、pN1期和pM1期陽性率分別為75%、61.7%和73.9%，相比之下EIF5A2在正常結(jié)直腸黏膜的高表達(dá)率僅為 5.2%(12/229)［7］。EIF5A2 高表達(dá)與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。

2.5 EIF5A2與其他腫瘤

EIF5A2 mRNA在胃腺癌中的表達(dá)水平與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［11］。EIF5A2蛋白在膀胱上皮細(xì)胞癌的高表達(dá)率為45.3%(39/86)，并且EIF5A2蛋白的高表達(dá)與患者的復(fù)發(fā)及不良預(yù)后顯著相關(guān)［8，12］。

3 EIF5A2促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的可能分子機(jī)制

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)在上皮來源腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的特定階段可能發(fā)揮關(guān)鍵作用［17－19］。研究證實(shí) EIF5A2通過激活RhoA和Rac1誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生EMT、刺激細(xì)胞骨架重排，并因此促進(jìn)肝癌細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移［9］。最近研究發(fā)現(xiàn) EIF5A2通過C-MYC上調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1(metastasis-associated protein 1，MTA1)誘導(dǎo)EMT，并因此增加結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力［7］。上述研究提示 EIF5A2通過不同途徑誘導(dǎo)EMT可能是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中的重要分子事件。EIF5A2-MTA1/C-MYC軸可能在誘導(dǎo)EMT及促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的發(fā)揮關(guān)鍵作用［20］。分別以MTA1和C-MYC為代表的兩大基因家族在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用［21－22］，而 EIF5A2-MTA1/C-MYC軸的提出，使得 EIF5A2、MTA1、C-MYC這3個基因之間的調(diào)節(jié)關(guān)系及其3者在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中的作用更加明確。

綜上，EIF5A2在多種上皮源性惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，并且其異常表達(dá)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)。EIF5A2-MTA1/C-MYC軸在腫瘤EMT及侵襲轉(zhuǎn)移調(diào)控中可能發(fā)揮重要的作用。但具體分子調(diào)控機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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