多囊卵巢綜合征不孕癥的中西醫(yī)治療

陳 莉，張勤華，唐敏潔，姚馨怡

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

多囊卵巢綜合征不孕癥的中西醫(yī)治療

陳 莉，張勤華*，唐敏潔，姚馨怡

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕癥的治療方法仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)研究認(rèn)為，調(diào)整不良的生活方式極為重要。西醫(yī)治療以促排卵和手術(shù)治療為主。中醫(yī)藥治療多以補(bǔ)腎為主辨證治療或使用中藥周期療法及針灸療法。中西醫(yī)結(jié)合治療多以促排卵藥物結(jié)合中醫(yī)周期療法或針?biāo)幉⒂?。中醫(yī)藥治療因其不良反應(yīng)小，改善患者月經(jīng)周期、排卵狀況以及生活質(zhì)量效果顯著逐漸得到醫(yī)學(xué)界的重視。

多囊卵巢綜合征；不孕癥；中藥周期療法；促排卵

多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome，PCOS)是一種臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，以稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊樣變?yōu)橹饕卣鞯膵D科生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，約占生育期女性的5%～10%,其中75%的患者合并不孕[1]。

1 西醫(yī)治療

1.1 調(diào)整生活方式 肥胖是PCOS患者常見(jiàn)的伴隨癥狀。PCOS不孕癥患者中有50%～75%為肥胖癥，大部分患者伴有無(wú)排卵性不孕[2]。由于患者易存在胰島素抵抗、高胰島素血癥以及瘦素抵抗、高瘦素血癥等，而瘦素能阻礙FSH與IGF-1等因子間的相互作用,抑制卵泡發(fā)育，這些因素共同導(dǎo)致其生育能力降低[3]。多項(xiàng)研究[4]發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量的減輕與排卵增加密切相關(guān)，減輕至少5%的體質(zhì)量可改善患者生殖功能，提高性激素結(jié)合球蛋白水平，降低睪酮以及胰島素水平并改善多毛癥狀。

1.1.1 節(jié)食 合理控制熱量的攝取對(duì)PCOS肥胖患者減輕體重具有明顯作用并可改善其生殖功能。研究[5]發(fā)現(xiàn)，碳水化合物、脂類(lèi)和蛋白質(zhì)的能量比例為4：3：3，血糖指數(shù)(GI)較低及富含多不飽和脂肪酸(PUFAs)的飲食結(jié)構(gòu)，對(duì)PCOS患者減輕體重，改善IR或高雄激素血癥有重要影響，并可降低2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2 鍛煉 適當(dāng)鍛煉可以有效降低體重，對(duì)PCOS肥胖患者不孕癥的治療起到輔助作用。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，充分鍛煉身體與減少不孕癥患者的無(wú)排卵周期密切相關(guān)[6]。

1.1.3 藥物與手術(shù)方式治療肥胖PCOS患者采用手術(shù)治療肥胖[7]和服用抗肥胖藥物(如食欲抑制劑等[8])，可明顯改善患者的雄激素水平和胰島素抵抗,并且與體質(zhì)量減輕呈依賴(lài)關(guān)系。

1.2 促排卵

1.2.1 克羅米芬 克羅米芬(枸櫞酸氯米芬，clomip-henecitrate,CC)是目前使用最廣泛的一線促排卵藥物。其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦細(xì)胞雌激素受體，阻斷內(nèi)源性雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋，促使垂體釋放促性腺激素，誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)達(dá)到妊娠目的。CC初始應(yīng)用劑量為50mg/d，連用5d。若患者在治療后無(wú)排卵，在下一次的療程中劑量可增加到每日100mg，共5d，推薦的最大劑量是150mg/d?？肆_米芬的排卵率可達(dá)75%，但妊娠率僅為25%，因?yàn)镃C同時(shí)亦可占據(jù)子宮內(nèi)膜和宮頸上的雌激素受體，起抗雌激素作用，影響受精卵著床。有報(bào)道[9]顯示，大約有15.2%的PCOS患者使用CC持續(xù)無(wú)排卵，近30%的患者可出現(xiàn)未破裂卵泡黃素化綜合征(LUFS)，妊娠率僅35%～40%。部分患者存在CC抵抗(150mg/d×5d仍無(wú)排卵)，且CC還可引起潮熱、腹部膨脹或不適、胸部疼痛、惡心和嘔吐、頭痛和視覺(jué)癥狀，并可能出現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激綜合征風(fēng)險(xiǎn)，偶有患者不能耐受此藥。

1.2.2 來(lái)曲唑 來(lái)曲唑(LE)為第三代非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)、容受性及宮頸黏液均無(wú)不良影響，已逐漸成為臨床常用的促排卵藥物。有報(bào)道[10]表明，來(lái)曲唑?qū)C抵抗或促性腺激素高敏的PCOS患者可有效預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征和多胎妊娠，且來(lái)曲唑誘導(dǎo)排卵與其他促排卵藥物比較，并不增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)曲唑在臨床上的理想使用劑量尚不清楚，研究的樣本量也相對(duì)較少，其應(yīng)用性仍待商榷。

1.2.3 促性腺激素 促性腺激素(Gn)為二線促排卵藥物,適用于耐CC的無(wú)排卵不孕患者，但其劑量難以嚴(yán)格掌控，常見(jiàn)并發(fā)癥有多胎妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征等。目前多采取低劑量用藥，有2種方案較為廣泛使用：1)遞增法：月經(jīng)周期D3～D5d，以50IU/d為初始劑量，連續(xù)應(yīng)用14d，若超聲監(jiān)測(cè)無(wú)直徑>9mm優(yōu)勢(shì)卵泡，則以25IU/周遞增使用。2)遞減法:初始劑量即達(dá)到100IU/d，從FSH負(fù)載劑量開(kāi)始逐漸減少，若監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)直徑>9mm優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)則改以75IU/d×3d,后以50IU/d維持至HCG促排日。對(duì)于100IU/d×5d促排無(wú)效的患者，可提高初始劑量至150IU/d。Christin-Maitre等[11]通過(guò)對(duì)83例克羅米芬抵抗的PCOS患者進(jìn)行2種促排方案比較后得出，遞增與遞減方案的最終妊娠率分別為75%與76.9%，其差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但遞增法在優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育過(guò)程中更為安全。值得注意的是，兩者均可能導(dǎo)致OHSS的發(fā)生。美國(guó)生殖協(xié)會(huì)建議，E2超過(guò)2 500ng/L時(shí),應(yīng)引起警惕,有發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可取消該周期[12]。

1.3 胰島素抵抗治療PCOS患者多數(shù)存在糖耐量受損和胰島素抵抗，因此胰島素增敏藥物也應(yīng)用于PCOS的治療，以降低血胰島素水平和IGF-1水平，減少卵巢源性的雄激素及外周轉(zhuǎn)化來(lái)的雄激素[13]。

1.4 其他

1.4.1 腹腔鏡下卵巢打孔術(shù) 由于腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，腹腔鏡手術(shù)治療PCOS在國(guó)內(nèi)外相繼興起。腹腔鏡下可行激光、電凝等燒灼穿刺卵巢，取得較好的療效。其主要是針對(duì)無(wú)排卵，同時(shí)又出現(xiàn)CC抵抗，或黃體生成激素持續(xù)處于高分泌狀態(tài)，或無(wú)法在應(yīng)用促性腺激素時(shí)采用超聲監(jiān)測(cè)卵泡的患者。腹腔鏡卵巢打孔術(shù)治療是需要依賴(lài)儀器的一種治療方法，手術(shù)后自發(fā)排卵率可達(dá)到30%以上，妊娠率可達(dá)到13%～88%[14]。

1.4.2 體外受精(IVF)技術(shù)PCOS患者首要的治療方法應(yīng)當(dāng)是誘發(fā)排卵，通過(guò)調(diào)整生活方式、促排卵、腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)等都失敗后,方可以考慮對(duì)患者進(jìn)行IVF治療。PCOS患者具有輸卵管損傷、子宮內(nèi)膜異位癥、基因缺陷或其丈夫有男性不育因素等,也是進(jìn)行IVF的指征。

2 中醫(yī)治療

2.1 辨證論治

2.1.1 腎虛痰瘀型 劉瑩等[15]將本病分型為腎虛痰濕型,采用補(bǔ)腎化痰法治療PCOS患者19例。藥用菟絲子、白術(shù)、巴戟天、蒼術(shù)、茯苓、半夏、陳皮加減，治療3個(gè)月為1療程。其中妊娠5例，顯效5例，有效6例，無(wú)效3例，愈顯率為52.64%，有效率為84.21%。認(rèn)為補(bǔ)腎中藥可以改善患者卵巢功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育，恢復(fù)月經(jīng)周期。

2.1.2 腎虛血瘀型 孫卓君教授[16]認(rèn)為,腎虛為本、血瘀為輔是多囊卵巢綜合征的重要病機(jī)，在補(bǔ)腎填精的基礎(chǔ)上加強(qiáng)溫陽(yáng)、活血、理氣，即可促使卵子排出。其臨床驗(yàn)方促排方藥物組成有肉蓯蓉、三棱、紅花、菟絲子、山茱萸、當(dāng)歸、熟地黃等。以肉蓯蓉、菟絲子為君藥，熟地黃、山茱萸、當(dāng)歸為臣藥，養(yǎng)血填精，輔以三棱、紅花活血理氣，共奏陰陽(yáng)雙補(bǔ)、理氣活血促排卵之功效。蔡平平[17]將本病分型為腎虛血瘀型，采取補(bǔ)腎活血調(diào)經(jīng)湯治療PCOS患者30例，藥用紫石英、淫羊藿、菟絲子、續(xù)斷、當(dāng)歸、牛膝、熟地黃、枸杞子、白芍、三棱、莪術(shù)、雞血藤、香附、花椒，治療3個(gè)月為1療程。其中痊愈16例，顯效4例，有效7例，無(wú)效3例，總有效率為86.67%，排卵率為66.67%。

2.1.3 腎虛肝郁型 陳小平等[18]以補(bǔ)腎疏肝為原則治療PCOS腎虛肝郁型21例。藥用菟絲子、補(bǔ)骨脂、山茱萸、熟地黃、杜仲、柴胡、青皮、白芍、皂角刺、王不留行、龜板膠。治療3個(gè)月為1療程。治療后LH、LH/FSH、T值明顯降低，月經(jīng)情況明顯改善，總有效率達(dá)90.48%。

2.2 中藥人工周期 中藥人工周期療法是結(jié)合月經(jīng)周期中不同時(shí)期的陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化、消長(zhǎng)節(jié)律，采用周期性用藥的方法。主要采用益腎補(bǔ)血—補(bǔ)腎活血—益腎固沖任—活血調(diào)經(jīng)的方法調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—卵巢軸的功能，有利于卵泡發(fā)育，促進(jìn)排卵[19]。鄭姜?dú)J等[20]采用中藥人工周期治療PCOS45例。每月月經(jīng)第5～14天治以健脾益腎、活血化痰法，第15～30天治以健脾益腎、疏肝理氣法。連續(xù)用藥3個(gè)月為1個(gè)療程。其中治愈12例，有效17例，總有效率64.4%。

2.3 針灸治療 馬仁海等[21]使用針灸治療PCOS98例。取腹部6針(關(guān)元、中極、子宮、大赫)為主穴，對(duì)照組使用克羅米芬。共治療6個(gè)療程。治療組治愈率為94%，對(duì)照組治愈率62.5%(P<0.01)。治療組妊娠26例，占81.3%，對(duì)照組妊娠15例，占51.7%(P<0.05)。認(rèn)為針灸能夠調(diào)整人體內(nèi)分泌功能。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

3.1 促排卵藥物結(jié)合中醫(yī)周期療法 賈文惠[22]以促卵泡湯： 熟地黃20g，山藥15g，淫羊藿12g，菟絲子12g，何首烏20g，枸杞子20g為基本方，分4個(gè)階段，采用促卵泡湯、促排卵湯、促黃體湯、調(diào)經(jīng)湯治療PCOS患者。其中促排卵湯為基本方加柴胡10g，皂角刺10g；促黃體湯為基本方加補(bǔ)骨脂10g，肉蓯蓉10g；調(diào)經(jīng)湯為桃紅四物湯加減。結(jié)果克羅米芬治療40例，治療總有效率77.5%；中藥周期療法配合克羅米芬治療42例，總有效率95.24%。

3.2 針灸結(jié)合藥物治療 趙琰等[23]用針灸聯(lián)合二甲雙胍及克羅米芬治療肥胖型多囊卵巢患者60例。其中二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療30例，二甲雙胍、克羅米芬以及針灸治療30例。2組妊娠率分別為16.7%和23.3%，提示針灸結(jié)合藥物治療可提高患者妊娠率。

4 小結(jié)

綜上所述，PCOS不孕癥的患者在治療時(shí)首先應(yīng)當(dāng)調(diào)整不良的生活方式，尤其是針對(duì)BMI超重的女性，適當(dāng)降低體重，參加體育鍛煉，禁止煙酒極為重要，必要時(shí)亦可通過(guò)藥物及手術(shù)方法治療肥胖。其次是誘發(fā)排卵，目前臨床推薦的一線用藥仍然是克羅米芬。由于部分患者可能出現(xiàn)使用后持續(xù)無(wú)排卵或者克羅米芬抵抗等表現(xiàn)，可選擇促性腺激素或芳香化酶抑制劑(來(lái)曲唑)替代。腹腔鏡卵巢打孔術(shù)是一種有創(chuàng)手術(shù)，因其可能導(dǎo)致盆腔黏連或卵巢萎縮等不良反應(yīng)，現(xiàn)臨床已較少使用。針對(duì)調(diào)整生活方式，促排卵，腹腔鏡卵巢打孔等方法治療失敗的PCOS不孕癥患者，可考慮進(jìn)行IVF的治療。此外，PCOS患者多存在胰島素抵抗表現(xiàn),促排卵的同時(shí)應(yīng)聯(lián)合使用抗胰島素抵抗藥物。中醫(yī)藥治療多以補(bǔ)腎為基本原則辨證治療，或使用中藥周期療法及針灸，因其不良反應(yīng)較小，改善患者月經(jīng)周期、排卵狀況以及生活質(zhì)量效果顯著而逐漸得到重視,可針對(duì)多次促排卵或IVF失敗的患者進(jìn)行替代治療。中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)多以促排卵藥物結(jié)合中醫(yī)周期療法或針?biāo)幉⒂?，可以降低促排卵藥物不良反?yīng)，同時(shí)幫助改善卵巢功能。

[1]GhazeeriG,KuttehWH,Bryer-AshM,eta1.Effectofrosiglitazoneonspontaneousandclomiphenecitrate-inducedovulationinwomenpolycysticovarysyndrome[J].FertilSteril,2003,79(3):562-566.

[2]BoomsmaCM,EijkemansMJ,HughesEG,etal.Ameta-analysisofpregnancyoutcomesinwomenwithpolycysticovarysyndrome[J].HumReprodUpdate,2006,12(6):673-683.

[3]MoranL.J,NoakesM,CliftongP.M.,etal.GhrelinandMeasuresofSatietyAreAlteredinPolycysticOvarySyndromeButNotDifferentiallyAffectedbyDietComposition[J].TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2004,89(7):3337-3344.

[4]TheThessalonikiESHRE/ASRM-sponsoredPCOSconsensusworkshopgroup.Consensusoninfertilitytreatmentrelatedtopolycysticovarysyndrome[J].HumanReprod,2008,23(3):462-477.

[5]夏和霞,張煒.飲食因素在多囊卵巢綜合征治療中的作用[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2008,35(3):215-218.

[6]Rich-EdwardsJW,SpiegelmanD,GarlandM,etal.Physicalactivity,bodymassindex,andovulatorydisorderinfertility[J].Epidemiology,2002,13(2):184-190.

[7]ShavetaMMalik,MichaelLTraub.Definingtheroleofbariatricsurgeryinpolycysticovariansyndromepatients[J].WorldJournalofDiabetes,2012,3(4):71-79.

[8]JayagopalV,KilpatrickES,HoldingS,etal.Orlistatisasbeneficialasmetformininthetreatmentofpolycysticovariansyndrome[J].ClinEndocrinolMetab,2005,90(2):729-733.

[9]ImaniB,EijkomansMJ,te-VeldeER,etal.Anomogramtopredicttheprobabilityoflivebirthafterclomiphenecitrateinductionofovulationinnormogonadotropicoligoamenorrheicinfertility[J].FertilSteril,2002,7(1):91-97.

[10]肖勁松，陳雙隕.來(lái)曲唑促排卵治療有效性的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)[J].ChinJEvid-basedMed,2010,10(6):718-723.

[11]Christin-MaitreS,HuguesJN.Acomparativerandomizedmulticentricstudycomparingthestep-upversusstep-downprotocolinpolycysticovarysyndrome[J].HumReprod,2003,18(8)1626-1631.

[12]PracticeCommitteeoftheAmericanSocietyforReproductiveMedicine.Ovarianhyperstimulationsyndrome[J].FertilSteril,2006,86(5):178-183.

[13]姚逸,時(shí)燕萍.多囊卵巢綜合征誘發(fā)排卵的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].吉林中醫(yī)藥,2011,31(9):921-924.

[14]SeowKM,JuanCC,HwangJL,etal.Laparoscopicsurgeryinpolycysticovarysyndrome:reproductiveandmetaboliceffects[J].SeminReprodMed,2008,26(1):101-110.

[15]劉瑩,李光榮.中醫(yī)辨證治療多囊卵巢綜合征62例臨床觀察[J].新中醫(yī),2009,41(12):30-32.

[16]倪曉榮,孫卓君.孫卓君教授治療多囊卵巢綜合征的臨床經(jīng)驗(yàn)[J].陜西中醫(yī),2012,33(4):465-467.

[17]蔡平平.補(bǔ)腎活血調(diào)經(jīng)湯治療腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征的臨床研究[D].山東中醫(yī)藥大學(xué),2003.

[18]陳小平,謝波,陳靚芬.補(bǔ)腎疏肝湯治療腎虛肝郁型青春期多囊卵巢綜合征21例臨床觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2008,29(4):9-10.

[19]許華云,付金榮.中藥人工周期療法治療多囊卵巢綜合征的研究[J].吉林中醫(yī)藥,2010,30(8):668-680.

[20]鄭姜?dú)J,呂紹光,李紅.中藥人工周期治療多囊卵巢綜合征45例[J].中國(guó)中醫(yī)藥雜志,2008,23(5):458-459.

[21]馬仁海,冀萍,沙桂娥,等.針灸治療多囊卵巢綜合征98例臨床觀察[J].中國(guó)針灸,1996,16(11):18-19.

[22]賈文惠.中醫(yī)分段周期療法為主治療多囊卵巢綜合征42例[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2012,7(7):167-168.

[23]趙琰,胡麗莎,王長(zhǎng)華,等.針灸聯(lián)合二甲雙胍對(duì)多囊卵巢綜合征患者應(yīng)用克羅米酚促排卵療效觀察[J].江西醫(yī)藥,2007,42(12):1089-1092.

R711.6

B

1003-5699(2013)01-0031-04

2012-09-23)

上海市重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(編號(hào):S30303)。

陳 莉(1987-),女,碩士研究生。研究方向:中西醫(yī)治療不孕癥臨床研究。

*通信作者:張勤華,女,Tel:13601983371,E-mail:shumeier@163.com