腦鈉肽在臨床治療及療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

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(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)專業(yè)，陜西 西安 710077)

腦鈉肽(BNP)的發(fā)現(xiàn)距今已經(jīng)有30余年，隨著對(duì)其生物特性、來(lái)源、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用研究逐漸深入，人們對(duì)BNP在疾病診斷中的認(rèn)知已達(dá)成共識(shí)。BNP已經(jīng)逐漸推廣應(yīng)用于臨床，部分醫(yī)務(wù)工作者可熟練地使用它為病人服務(wù)。本文對(duì)近年來(lái)有關(guān)BNP在臨床治療及療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用進(jìn)行初步總結(jié)，旨在更好地將BNP應(yīng)用于臨床。

1 BNP治療心力衰竭的作用機(jī)制及用法、用量

1.1 BNP治療心力衰竭的作用機(jī)制

BNP治療心力衰竭的機(jī)制主要為它可以對(duì)抗交感系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的活性，弛緩血管平滑肌，從而擴(kuò)張外周血管，增加腎血流，使鈉、水的排泄增加，進(jìn)而減輕心臟的前后負(fù)荷，緩解心力衰竭。研究表明，靜脈滴注重組人腦利鈉肽(rh-BNP)注射液可以降低肺動(dòng)脈楔壓(PAWP)、增加心臟排血量、擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管、增加鈉水排泄量，而且不影響心率。其較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為劑量相關(guān)性低血壓。

1.2 BNP的臨床用法及用量

現(xiàn)在用于臨床治療的BNP靜脈制劑為凍干rh-BNP(每支0.5 mg)。急性心力衰竭的治療：將50 g/L葡萄糖注射液或9 g/L氯化鈉注射液+凍干rh-BNP 0.5 mg，以0.015 μg/(kg·min)靜脈沖擊后，以0.007 5 μg/(kg·min)的速度持續(xù)用藥48～72 h。慢性心力衰竭的治療：將凍干rh-BNP0.5 mg，以0.007 5～0.010 0 μg/(kg·min)的速度靜脈滴注，1～2次/周，療程12周。

奈西利肽與生理的BNP有相似的藥理作用，經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)于2001年7月上市。國(guó)內(nèi)外臨床藥物對(duì)照研究顯示，相對(duì)于經(jīng)典的強(qiáng)心藥物如多巴酚丁胺和米力農(nóng)，奈西利肽導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常的概率更小，病死率更低；相對(duì)于常用的擴(kuò)血管藥物硝酸甘油，其副作用更少，活性更強(qiáng)。以硝酸甘油和奈西利肽類似的副作用頭痛和體位性低血壓為例，在給予硝酸甘油推薦劑量治療24 h內(nèi)，頭痛和體位性低血壓的發(fā)生率分別為20%和5%，而奈西利肽僅為8%和4%。

2 BNP在心力衰竭治療效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

最近的多項(xiàng)研究顯示，用藥物治療心力衰竭使BNP水平降到100 ng/L以下，相對(duì)于BNP未達(dá)標(biāo)病人，病死率降低了2/3。治療心力衰竭的藥物包括血管擴(kuò)張劑、利尿劑、正性肌力藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和β-受體阻滯劑。其中ACEI及β-受體阻滯劑被證明可以明顯降低心力衰竭病人的病死率、發(fā)病率，提高生活質(zhì)量。臨床上經(jīng)常有這樣的疑惑，到底多大用藥劑量才合適，采用BNP含量測(cè)定的方法也許可以幫我們解開(kāi)這個(gè)疑團(tuán)。

2.1 ACEI治療

目前,ACEI已經(jīng)被證實(shí)是心力衰竭治療的基石和首選藥物。BETTCNCOURT等[1]研究顯示，使用ACEI類藥物的劑量與BNP水平呈負(fù)相關(guān)。MURDOCH等[2]使用BNP來(lái)監(jiān)測(cè)ACEI治療心力衰竭的效果，經(jīng)過(guò)8周隨訪后，大劑量治療組BNP濃度較前明顯下降，證明使用大劑量ACEI能有效地改善心力衰竭。

2.2 β受體阻滯劑治療

METRA等[3]研究顯示，心力衰竭病人經(jīng)ACEI、利尿劑、正性肌力藥物治療后，BNP會(huì)有所下降；經(jīng)過(guò)加用β受體阻滯劑治療后BNP濃度進(jìn)一步下降55%以上，由此可見(jiàn)，BNP對(duì)β受體阻滯劑治療的反應(yīng)更為敏感。與ACEI類似，β受體阻滯劑治療心力衰竭的有效反應(yīng)與BNP濃度的降低呈正相關(guān)。如果在早期使用β受體阻滯劑時(shí)就開(kāi)始監(jiān)測(cè)BNP水平，就可以幫助我們對(duì)β受體阻滯劑的正確用量提供一個(gè)更為科學(xué)的判斷。如果應(yīng)用β受體阻滯劑治療心力衰竭時(shí)，隨著劑量遞增BNP濃度不再下降，提示其已達(dá)到最佳治療劑量。因此BNP對(duì)β體阻滯劑治療反應(yīng)有極佳的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為量化判斷的標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 心臟再同步治療(CRT)

VANDERHEYDEN等[4]比較了采用CRT治療心力衰竭病人手術(shù)前后的BNP水平，結(jié)果顯示，有效治療組病人體內(nèi)BNP濃度明顯下降，而無(wú)效治療組BNP水平則無(wú)變化。提示BNP也可用于評(píng)價(jià)CRT治療心力衰竭的效果。

2.4 心臟移植手術(shù)后BNP變化

根據(jù)臨床觀察，大部分進(jìn)行心臟移植手術(shù)病人術(shù)后的BNP水平都不能降到正常，并且有學(xué)者證實(shí)這種現(xiàn)象與橋血管病變和移植排斥相關(guān)，急性排斥反應(yīng)甚至可用BNP這個(gè)指標(biāo)進(jìn)行診斷。SHAW等[5]研究了122例心臟移植手術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的兒童，以700 ng/L作為閾值，用BNP診斷移植急性排斥反應(yīng)的靈敏度為100%，特異度為93%?；谶@些臨床數(shù)據(jù)，MATTEL等分析不管是橋血管病變還是同種異體移植排斥，它們的共同之處就是都激活了機(jī)體免疫系統(tǒng)，因此心臟移植后病人免疫系統(tǒng)的激活可能導(dǎo)致了BNP水平的升高。但上述觀察存在的問(wèn)題在于沒(méi)有考慮到心室收縮及舒張功能，所以不能確定是否心臟移植導(dǎo)致心室舒張、收縮功能障礙，繼而導(dǎo)致BNP水平升高。

3 BNP在相關(guān)疾病中的研究

3.1 BNP濃度與心功能指標(biāo)的關(guān)系

VANDERTHEYDEN等[6]以左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤0.30作為診斷左心室收縮功能衰竭標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)定了1 262例入選者的BNP水平，結(jié)果顯示，不管病人有無(wú)心力衰竭的癥狀，左心室收縮功能衰竭病人BNP濃度明顯高于心功能正常者，BNP濃度與LVEF值呈負(fù)相關(guān)。研究進(jìn)一步證實(shí)，在判斷心力衰竭程度時(shí)BNP優(yōu)于LVEF。所以他們建議，可以用BNP濃度來(lái)判定心力衰竭的嚴(yán)重程度。

3.2 BNP在不同病因心力衰竭中的變化

已經(jīng)有證據(jù)表明，對(duì)于不同病因?qū)е碌男牧λソ卟∪?，BNP水平變化各異，這種差異可能與BNP的產(chǎn)生機(jī)制有關(guān)。朱紅俊等[7]將696例心力衰竭病人按病因分為高血壓性心臟病組、冠心病組、擴(kuò)張型心肌病組、肺源性心臟病組、風(fēng)濕性心臟病組共5個(gè)組，心力衰竭程度采用NYHA分級(jí)法分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，并檢驗(yàn)血漿BNP濃度。結(jié)果顯示，風(fēng)濕性心臟病組BNP濃度明顯低于其他組，而擴(kuò)張型心肌病組BNP濃度則明顯高于其他組，且NYHA分級(jí)越高差距越顯著。分析其原因可能與心力衰竭發(fā)病機(jī)制差異有關(guān)，風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病心力衰竭通常是以右心衰竭為主；高血壓性心臟病以左心衰竭為主，冠心病左右心均可累及，且可以同時(shí)出現(xiàn)收縮、舒張功能減退；而擴(kuò)張型心肌病左右心室明顯擴(kuò)大，表現(xiàn)為嚴(yán)重收縮功能不全。該結(jié)果可以用BNP產(chǎn)生機(jī)制解釋，BNP的升高主要是由左心室舒張末期壓力升高引起的，而且BNP濃度與心室壓力呈正比。因此，舒張性心力衰竭時(shí)BNP水平的升高程度低于收縮性心力衰竭，故右心衰竭時(shí)BNP水平的升高低于左心衰竭。

3.3 BNP與冠心病的關(guān)系

李艷等[8]認(rèn)為，BNP有助于ACS的診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)價(jià)。對(duì)心肌梗死的病人采取PCI治療后，相對(duì)于C反應(yīng)蛋白，BNP對(duì)病人預(yù)后的判斷能夠提供更準(zhǔn)確的信息。在急性心肌梗死的后期，如果BNP水平低或是趨于正常，表明心肌損害的面積小，以后發(fā)生心力衰竭的可能性低。通過(guò)監(jiān)測(cè)BNP，高危病人可以獲益于β受體阻滯劑和ACEI治療，而不用選擇血管重建手術(shù)。對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛病人，心肌缺血的程度與病人靜止時(shí)的BNP水平有相關(guān)性，但運(yùn)動(dòng)可以導(dǎo)致BNP水平的上升。所以，BNP與其他指標(biāo)聯(lián)合起來(lái)用于特定的人群(如限制性別及年齡)，對(duì)穩(wěn)定型心絞痛病人的診斷有重要的臨床意義。

3.4 BNP與高血壓的關(guān)系

最常見(jiàn)引起心力衰竭的原因就是高血壓。近期一些研究顯示，高血壓1級(jí)病人的BNP水平與正常人的相當(dāng)，但是N末端BNP前體降低，提示在高血壓初期這種保護(hù)心臟系統(tǒng)的應(yīng)答已經(jīng)被削弱。在高血壓2級(jí)和3級(jí)病人中，兩者的水平都有所增加。這項(xiàng)研究使我們對(duì)BNP在高血壓發(fā)生中的作用又有了更進(jìn)一步的理解，同時(shí)表明,應(yīng)該在早期給予高血壓病人降壓治療,從而達(dá)到防止心力衰竭的目的。

3.5 BNP與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系

有研究顯示，當(dāng)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、慢性阻塞性肺病、肺栓塞、肺間質(zhì)病變時(shí)，BNP濃度顯著升高[9-11]。BNP濃度與最大攝氧量、6 min步行距離呈負(fù)相關(guān)，與總肺血管阻力、平均肺動(dòng)脈壓及右心房壓呈正相關(guān)，但肺功能參數(shù)與BNP無(wú)相關(guān)性，而且可以用BNP預(yù)測(cè)病死率。

總之，隨著臨床應(yīng)用的擴(kuò)展和深入，BNP的作用日益彰顯。大量研究證實(shí)BNP對(duì)于心力衰竭等多種疾病的診斷、指導(dǎo)治療甚至預(yù)后判斷均有非常重要的價(jià)值。對(duì)臨床工作者而言，相比于心臟同步化治療等治療心力衰竭，BNP有價(jià)廉、更易推廣等優(yōu)勢(shì)；相對(duì)于中心靜脈壓監(jiān)測(cè)等判斷心力衰竭手段，BNP無(wú)創(chuàng)、更簡(jiǎn)便。本文以BNP治療和治療評(píng)價(jià)為出發(fā)點(diǎn)，期望能促進(jìn)更加深入了解BNP的作用，使BNP更廣泛地應(yīng)用于臨床。

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