絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)在動脈粥樣硬化中的意義

崔 虎 綜述，關(guān)立克 審校 (延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 延吉 133000)

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)在動脈粥樣硬化中的意義

崔 虎 綜述，關(guān)立克 審校 (延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 延吉 133000)

絲裂原活化蛋白激酶;MAPK信號通路;哺乳動物細胞

動脈粥樣硬化是多種心腦血管疾病共同的主要病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重危害人類的健康。盡管目前AS的發(fā)病機制尚不完全清楚，但一般認為其發(fā)病的機制與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、剪切力、高糖等相關(guān)，其中炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激在AS病變進展中是兩個重要的因素。研究表明，MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細胞內(nèi)具有生物進化的高度保守性，在低等原核細胞和高等哺乳類細胞內(nèi)，目前均已發(fā)現(xiàn)存在著多條并行的MAPKs信號通路，不同的細胞外刺激可使用不同的MAPKs信號通路，通過其相互調(diào)控而介導(dǎo)不同的細胞生物學(xué)反應(yīng)。那么MAPK信號通路與AS是否存在相應(yīng)的關(guān)系，而在AS中又起到什么樣的作用與意義，本文就JAK－STAT信號通道在動脈粥樣硬化中的研究進展做一個簡單綜述。

1 并行MAPKs信號通路的組成

絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen－activatedprotein kinases，MAPlKs)是哺乳動物細胞內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路廣泛存在于哺乳動物細胞中，主要由MAPKKK、MAPKK和MAPK 3類保守的蛋白激酶組成，與多種細胞反應(yīng)(如細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等)及機體多種生理病理過程(如腦發(fā)育、癌癥及糖尿病等)密切相關(guān)［1－2］。

目前，至少鑒定出了4種MAPK家族成員，分別為細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)、c－Jun N端激酶(JNK)/應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)、p38及 ERK5［3］。在哺乳類細胞目前已發(fā)現(xiàn)存在著3條并行的MAPKs信號通路，即ERK，p38MAPK，JNK/SAPK。ERK亞族包括 ERK1、ERK2;p38亞族包括 p38(α)、p38β、p38γ 和 p38δ;JNK 亞 族包 括 JNK1、JNK2 和JNK3［4－5］。

2 并行的MAPKs信號通路在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的協(xié)調(diào)作用

在真菌中，并行的MAPKs信號通路在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中并無相互作用，其每一條MAPKs通路都是相對獨立的，通常不與其它通路發(fā)生交聯(lián)［6］。能夠維持這種相對獨立的機制是由于存在著支架蛋白(如STE5)，它可將外界信號激活的細胞信號通路中的各個信號分子結(jié)合到一起，形成復(fù)合物，起到生理性隔室化的效應(yīng)，從而防止這條通路與其他通路發(fā)生交聯(lián)［7］。

3 MAPKs的滅活

研究體外培養(yǎng)的PC12細胞發(fā)現(xiàn)，ERK被細胞外刺激激活后，其活性增高持續(xù)時間的長短決定著細胞對刺激的反應(yīng)形式:ERK的短暫激活可使細胞增殖，而ERK的持續(xù)激活可使細胞分化［8］。因此，MAPKs的滅活與其被激活同樣重要，而且也是受到嚴(yán)格調(diào)控的。MAPKs調(diào)節(jié)位點的蘇氨酸及酪氨酸殘基被其上級雙特異性激酶磷酸化激活，一組雙特異性蛋白磷酸酶可使同樣位點的蘇氨酸及酪氨酸殘基去磷酸化，從而滅活 MAPKs［9］。

4 MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在損傷中的作用

有一項研究用乳鼠為試驗對象［10－17］，研究心肌發(fā)生缺氧/復(fù)氧(A/R)及經(jīng)缺氧預(yù)處理(APC)后MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。通過測定ERK與p38MAPK的活性，發(fā)現(xiàn)心肌細胞缺氧可以激活兩者，且活性在缺氧4h后達到高峰。在持續(xù)缺氧的狀態(tài)下，分別給予兩者阻滯劑，ERK阻滯劑對心肌細胞損傷無影響，而p38MAPK阻滯劑可顯著減輕對細胞的損害。如果經(jīng)缺氧預(yù)處理(APC)后，兩者的活性高峰提前于缺氧后3 h出現(xiàn)，且峰值顯著降低。這說明ERK的激活可能是缺氧預(yù)處理延遲保護機制中細胞信號傳遞的重要環(huán)節(jié)，p38MAPK可能只是A/R過程中一個致?lián)p傷的參與因素，預(yù)處理抑制隨后持續(xù)缺氧階段p38MAPK激活則可能是其保護機制的一個環(huán)節(jié)［18］。

5 MAPK信號通路激活的生物學(xué)意義

ERK信號通路在生長因子介導(dǎo)的細胞增殖過程中發(fā)揮重要作用已經(jīng)為人們所公認［19］。因為顯性失活(Dominant2 negative)Ras、Raf21突變體可以抑制細胞增殖，而持續(xù)激活的Raf21可介導(dǎo)細胞增殖;同樣，顯性失活MEK突變體或持續(xù)激活的MEK分別抑制或促進NIH3T3細胞的增殖;突變的ERK或其反義cDNA可抑制細胞增殖。此外，ERK通路也參予細胞分化［20］。

JN K/SAPK及P38MAPK多在應(yīng)激條件下激活，二者激活后的生物學(xué)意義，尚未完全澄清，但研究表明［21－22］，這兩條通路的激活可能與細胞凋亡及應(yīng)激時的多種病理生理過程有關(guān)。

細胞凋亡在多細胞生物體的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)的維持及嚴(yán)重受損細胞的清除中發(fā)揮著重要的作用。多項研究表明［23－24］，JN K的激活與多種細胞的細胞凋亡調(diào)控有關(guān)。神經(jīng)生長因子(NGF)可使PC12細胞發(fā)生分化，當(dāng)NGF從培養(yǎng)基中被去除后，JN K被激活，出現(xiàn)細胞凋亡;當(dāng)PC12細胞被轉(zhuǎn)染了JN K上游激酶MEKK1的顯性失活突變體后，NGF撤除誘導(dǎo)的細胞凋亡可被阻斷。J urkat細胞經(jīng)γ射線處理后JN K可被激活，出現(xiàn)細胞凋亡，而當(dāng)細胞被轉(zhuǎn)染了顯性失活JN K突變體后，γ射線誘導(dǎo)的凋亡可以被阻斷，同樣，激活的JN K過度表達可誘導(dǎo)細胞凋亡［25］。以上研究均表明，JN K的激活可誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。但是，有些細胞僅有JN K激活不足以引起細胞凋亡，IL21可強烈地激活JN K，但在某些條件下也不引起凋亡，提示JN K激活作用可能具有細胞和刺激物的特異性。

此外，JN K激活方式的不同也可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，γ射線照射J urkat T細胞后，JN K被持續(xù)激活，細胞發(fā)生凋亡;而CD28單抗加PMA處理后，JN K被迅速而短暫的激活，細胞并不出現(xiàn)凋亡，而是被活化和增殖［26］。在PC12細胞中，NGF撤除誘導(dǎo)的凋亡不僅伴有JN K的激活、同時還伴有ERK活性的降低;ERK的持續(xù)激活可以阻止細胞凋亡的發(fā)生。T細胞的激活需要來自TCR及CD28的雙重刺激，TCR與配體結(jié)合后可激活ERK，而CD28與配體結(jié)合后可激活JN K，僅有ERK的激活，T細胞將成為無反應(yīng)性T細胞，只有ERK及JN K兩條通路均被激活后，T細胞才被激活，可發(fā)生增殖，產(chǎn)生IL22［27］。CD40為B細胞表面的跨膜糖蛋白，其交聯(lián)在B細胞的激活、增殖、分化過程中發(fā)揮著重要的作用，研究表明CD40的交聯(lián)選擇性激活JN K，而不是ERK。因此，B細胞JN K的激活可促進其增殖、分化，由此可見，JN K通路也可以為細胞增殖提供信號，JN K及ERK兩條信號通路信號的整合與協(xié)調(diào)決定著細胞的最終反應(yīng)［28］。

除此之外，JN K的激活還與病理條件下心肌細胞的代償性肥大、細胞表型轉(zhuǎn)化、肥大細胞脫顆粒、引起速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)［29］。

6 結(jié)語

綜上所述，并行的MAPKs信號通路各有特點，在生物體可介導(dǎo)多種細胞生物學(xué)效應(yīng)。但是，隨細胞類型不同、被激活的MAPKs亞類的不同、刺激因素不同及激活持續(xù)時間的不同，通過不同MAPKs亞類間信號的整合與協(xié)調(diào)可產(chǎn)生不同的、甚至完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。

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關(guān)立克

2012－11－22 編校:費越/鄭英善］