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    納米中藥的研究進展*

    2013-02-15 15:48:38宋潔瑾
    天津藥學 2013年5期
    關鍵詞:環(huán)糊精姜黃載體

    宋潔瑾

    (天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,天津 300193)

    納米載藥技術是近年來納米技術與現(xiàn)代藥劑學結合的一門新興技術,其所具有的一些特殊性質,如提高藥物的生物利用度、緩控釋性及靶向性、提高藥物穩(wěn)定性、增效減毒作用等,逐漸成為藥物研制中的熱點和前沿。納米中藥是指應用納米技術制造的、粒徑小于100 nm的中藥有效成分、有效部位、原藥及其復方制劑,當中藥被加工制備到納米級別后,其理化性質及生物學特性發(fā)生較大的變化,從而產(chǎn)生新的藥效。隨著納米技術及中醫(yī)藥研究的不斷發(fā)展,應用納米載藥系統(tǒng)開發(fā)中藥新制劑,對于解決傳統(tǒng)中藥劑型存在的生物利用度低、劑型落后等問題及中藥現(xiàn)代化研究的進一步發(fā)展提供了一個新的研究思路和方法。

    1 納米中藥與傳統(tǒng)中藥比較的優(yōu)勢

    納米技術使藥物的物理空間發(fā)生了變化,藥物本身的理化性質、生物學特性也隨之發(fā)生了較大的變化,賦予傳統(tǒng)中藥以新的功能。納米中藥有如下特點:

    1.1 提高生物利用度,節(jié)約中藥資源 中藥經(jīng)過納米化后細胞壁破裂,有效成分更易溶出,且比表面積增大,更容易被介質溶解。王崑侖等[1]通過對藥用植物三七總皂苷原粉和超微粉的粉體粒度、電位、顯微結構、紅外光譜、溶解速度等幾項理化性質的研究,發(fā)現(xiàn)三七總皂苷超微粉比三七總皂苷原粉完全溶解時間縮短1min。說明三七總皂苷超微粉比三七總皂苷原粉顆粒更小,更易溶于水和被人體吸收。另外藥物由于比表面積增大,延長了局部滯留時間,其與給藥部位的接觸面積也相應增大,藥物的吸收量顯著增加[2]。高欣等[3]通過檢測給藥后血漿中白藜蘆醇的量,比較納米級白藜蘆醇和白藜蘆醇β-環(huán)糊精包合物生物利用度的差異。結果表明納米級白藜蘆醇達峰時間短,且生物利用度明顯高于白藜蘆醇β-環(huán)糊精包合物。

    1.2 增強原有療效,產(chǎn)生新療效態(tài),改變藥物的單元尺寸 改變藥物的物理狀態(tài),將中藥加工至納米尺度以后,有可能使中藥產(chǎn)生新的特性和功效。徐輝碧等[4]將雄黃、石決明制成了納米雄黃與納米石決明,并研究了不同粒徑雄黃對血管內皮細胞ECV-304的存活率和凋亡的影響。結果表明,粒徑小于100、150、200和500 nm的雄黃對血管內皮細胞ECV-304的凋亡率分別為 68.15%、49.62%、7.51% 和 5.21%,對納米石決明血清微量元素藥效學研究結果表明,處于納米狀態(tài)(≤100 nm)的石決明其性質與微米粒徑比較有極顯著差異。

    1.3 緩控釋及靶向作用 采用納米技術將納米中藥和載體制成納米藥物能有效實現(xiàn)藥物的緩釋和控釋[5]。趙心怡等[6]用雪蓮注射液中間體為原料,以復乳法制備雪蓮納米粒,制得納米粒的平均粒徑為134 nm;Zeta電位為 -8.06;包封率為42.83%,載藥量為2.17%;12 h體外釋放39.57%,得到性質穩(wěn)定和具有緩釋功能的雪蓮納米粒,提高了患者對雪蓮用藥的順應性。

    中藥現(xiàn)代化的核心就是實現(xiàn)中藥的有效、安全和可控。因此,藥物靶向性長期以來一直是藥學研究領域的重要熱門課題?,F(xiàn)多應用納米顆粒、膠體溶液、脂質體、毫微乳等技術實現(xiàn)靶向給藥。李學明等[7]采用重結晶結合高壓均質法制備紫杉醇納米混懸劑,考查其在大鼠體內的藥動學及小鼠體內的組織分布特征,結果與紫杉醇注射液相比,紫杉醇納米混懸劑在小鼠肝、脾和腦組織中的藥物含量顯著增加,具有良好的肝、脾靶向性,對減輕藥物不良反應,降低心、腎毒副作用具有一定的意義。

    2 中藥納米化方法及納米中藥載體技術

    納米粉體的粒徑在100 nm以下,而作為給藥載體的納米粒子,其粒徑則在1~1000 nm之間[8]。中藥原料納米化多采用“從大到小”的超微粉碎法,如機械粉碎法、微射流法以及微波法等,對于成分作用相對單一的礦物藥是比較可行的方法。將中藥藥效成分提出后,再采用一定的方法從分子狀態(tài)制成納米粒子,可以稱之為“由小到大”的方法,這是中藥納米化的新途徑[9]。目前制備成納米微粒載體系統(tǒng)的中藥大部分為單一有效成分,如抗肝癌或抗肝炎藥物斑蝥素、豬苓多糖、蓖麻毒蛋白、黃芪多糖、蟲草多糖、葫蘆素等,以及抗感染藥小檗堿等[10]。

    2.1 納米包合技術 包合技術所采用的載體材料是一種納米尺度的分子材料,主要選用環(huán)糊精(CD)作為載體,現(xiàn)多用于包覆中藥揮發(fā)油和一些有效成分,以提高保留率和增加中藥儲存過程的穩(wěn)定性。程祥龍等[11]利用POPOP分子促使β-CD和γ-CD在水溶液中形成了納米管結構,并揭示了其形成機制。穩(wěn)態(tài)熒光的實驗結果表明,POPOP分子在低濃度時與β-CD形成的1∶2的包合物,在高濃度時可以進一步誘導β-CD和γ-CD形成納米管結構。中藥揮發(fā)油應用包合技術制備包合物的研究報道較多,郭義明[12]用環(huán)糊精包合技術制備了富集月見草油/β-環(huán)糊精包合物和γ-亞麻酸/β-環(huán)糊精超分子化合物,實現(xiàn)了油性中藥粉末化。另外采用該項技術的還有辛夷、細辛、蒼術、肉桂、丁香、大蒜和石菖蒲等[13]。

    2.2 聚合物納米粒載體技術 聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑為1~1000 nm的載藥系統(tǒng)。通過對所形成的高分子納米粒進行表面修飾,可以改變藥物的體內分布,增強其控釋和靶向特性。鄭施施等[14]采用開環(huán)聚合法制備生物可降解的PCL-PEG-PCL三嵌段聚合物,然后采用乳液揮發(fā)法制備負載姜黃素的PCLPEG-PCL納米粒子,通過透射電鏡觀察所制備納米粒子的形貌特征,測定納米粒子的包封率和載藥量,同時考查其體外藥物釋放行為。所制得姜黃素納米粒子具有球形結構,粒徑在200 nm左右,載藥量為(14.23±0.35)%,3 d體外累積釋藥量 65%,具有較高的載藥量和包封率,同時體外藥物釋放實驗證實,姜黃素納米粒子具有良好的緩釋功能。

    2.3 固體脂質納米粒載體技術 脂質體用于藥物載體多年,已經(jīng)是比較成熟的技術。其載藥系統(tǒng)由于脂質體特殊的磷脂雙分子層結構,同樣具有藥物緩釋和靶向特性,可以增加藥物體內外的穩(wěn)定性,防止藥物快速降解,減毒增效[15]。李翀等[16]采用乙醇注入法制備姜黃素含醇脂質體,經(jīng)四乙氧基硅烷(TEOS)溶膠凝膠反應于醇質體表面形成二氧化硅層,制得姜黃素硅-醇質體,考查其理化性狀及體外釋放特性,并進行正常大鼠口服給藥的藥動學評價。與姜黃素醇質體的易沉淀﹑難釋放比較,姜黃素硅-醇質體初步表現(xiàn)為在近人工胃液條件下結構穩(wěn)定,在近人工腸液條件下穩(wěn)步釋放。姜黃素硅-醇質體口服給藥的相對生物利用度分別為姜黃素混懸劑及醇質體的1185.53%和225.56%。醇質體表面經(jīng)二氧化硅修飾后其穩(wěn)定性得到顯著提高,并可促進其包載的姜黃素經(jīng)口服吸收,為口服給藥,尤其是中藥口服納米制劑研究提供了新思路。

    2.4 固體分散技術 固體分散技術是指利用一定的方法將難溶性固體藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散在一種載體介質中的技術。固體分散體不僅具有顯著提高藥物生物利用度和溶解度的特點,而且通過選擇相應的輔料可以達到很好的緩控釋效果。蔣艷榮等[17]將納米二氧化硅和泊洛沙姆188聯(lián)合應用于丹參酮ⅡA(TSⅡA)固體分散體的制備,考查丹參酮ⅡA固體分散體的溶出度和穩(wěn)定性。結果表明丹參酮ⅡA二元載體固體分散體能顯著改善丹參酮ⅡA的溶出,其穩(wěn)定性好,具有實際應用價值。運用固體分散技術進行中藥納米化的研究還有黃芩苷、葛根、青蒿素、丹參酮和水飛薊賓等。

    3 納米中藥制劑研究中存在的問題

    3.1 納米中藥的儲備 納米藥物微粒表面活性高,很容易結合在一起形成團聚體,不利于納米微粒的收集,解決的辦法有用超聲波將分散劑中的團聚體打碎,使小顆粒分散于分散劑中,此外,還可以加入反絮凝劑形成雙電層和加入表面活性劑包裹微粒,如加入油酸等界面活性劑包裹于磁性粒子表面,通過造成粒子之間的排斥作用來防止磁性納米微粒的團聚。

    3.2 納米中藥的制備問題 目前納米醫(yī)藥技術的基礎理論及納米藥物的制備工藝等還很不完善,在制備過程中存在中藥有效成分的穩(wěn)定性問題,中藥納米化以后,其有效成分和理化性質會發(fā)生改變,因此要保證不破壞藥物的有效成分;中藥納米化以后,在增強某些中藥療效的同時也可能使其毒性增加,還有諸如納米中藥中的藥物含量的測定方法、中藥劑型的改變是否影響其藥效等,都需要進行更深入的探討和更系統(tǒng)的研究[18]。

    3.3 納米中藥的安全性問題 納米材料及輔料安全性評價是制備納米制劑的重要前提。一些常見的表面活性劑大都具有致敏、致潰瘍等毒性作用,這已被研究者所熟知,一些常用的納米材料載體也具有一定的潛在危險。研究發(fā)現(xiàn),不同的載體材料對生物體大都具有不同程度的刺激作用,將這些載體材料通過一些處置方法合理純化,改變用量或外部修飾等來降低其副作用,甚至可有效轉化為治療作用,從而提高納米制劑應用的安全性[19]。

    同時,單方或者復方中藥在經(jīng)過超微處理后再應用,與宏觀材料相比,在理化性質、生物活性和生物動力學過程等方面都呈現(xiàn)出特殊性質,有可能使某效應成倍增強或減弱,也有可能產(chǎn)生新的效應。但這種變化同樣可能產(chǎn)生于不良反應方面,從而對人體形成各種潛在危害[20],這也是中藥納米制劑的較為重要的安全性問題。

    4 納米中藥發(fā)展趨勢

    將納米技術應用于傳統(tǒng)中藥研究開發(fā)是中藥現(xiàn)代化的一條有效途徑,蘊藏著巨大潛力與發(fā)展前景。研究納米中藥,首先不能脫離中醫(yī)藥理論的指導,必須二者結合起來,保證中藥多靶點、多成分、多途徑發(fā)揮作用。其次,納米中藥的制備技術還很不成熟,對納米中藥的制備系統(tǒng)研究,發(fā)展新的中藥加工制備方法和中藥劑型,建立具有自主知識產(chǎn)權的中藥新藥是傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化的重要出路。納米技術為中藥制劑中的難題提供了新的思路與解決方案,是一門極具市場潛力的新技術,對提高我國中藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力具有重要意義。

    1 王崑侖,趙修華,祖元剛,等.三七總皂苷原粉和超微粉的理化性質比較研究[J].植物研究,2011,31(4):508

    2 邱洪,王寶佳,李悅,等.納米中藥簡介[J].中國藥業(yè),2005,14(4):78

    3 高欣,謝文利,朱江,等.納米級白藜蘆醇和白藜蘆醇β-環(huán)糊精包合物生物利用度的比較研究[J].中草藥,2011,42(5):966

    4 徐輝碧,楊徉良,謝長生,等.納米技術在中藥研究中的應用[J].中國藥科大學學報,2001,32(3):161

    5 許海玉,張鐵軍,趙平,等.中藥緩控釋制劑的研究現(xiàn)狀及研發(fā)思路[J].藥物評價研究,2010,33(1):30

    6 趙心怡,沈琦,李明麗,等.復乳法制備雪蓮納米粒的研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2010,21(7):1726

    7 李學明,程曉丹,王永祿,等.紫杉醇納米混懸劑的制備及其在動物體內藥動學與組織分布研究[J].中國藥學雜志,2011,46(9):680

    8 平其能.納米藥物和納米載體系統(tǒng)[J].中國新藥雜志,2002,11(1):42

    9 馮年平,武培怡,陶建生.中藥納米制劑探討[J].世界科學技術,2003,4:52

    10 劉麗芳.納米中藥研究與中藥現(xiàn)代化[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2009,19(8):1186

    11 程祥龍,吳愛華,沈興海,等.POPOP誘導環(huán)糊精形成納米管的研究[J].物理化學學報,2006,22(12):1466

    12 郭義明.納米中藥的制備及性能研究[D].長春:吉林大學化學學院,2006,105

    13 陳玉苗,陳均志,段冬海.均勻實驗設計優(yōu)化聚β-環(huán)糊精包合丁香油的研究[J].中草藥,2010,41(12):1973

    14 鄭施施,李星熠,王增壽.PCL-PEG-PCL載姜黃素納米粒子的制備以及體外藥物釋放的考察[J].中國現(xiàn)代應用藥學,2012,29(6):513

    15 郭波紅,程怡,林綠萍.甘草次酸脂質體的制備及其藥劑學性質的研究[J].中草藥,2010,41(3):380

    16 李翀,鄧麗,張焱,等.表面修飾二氧化硅的含醇脂質體促進姜黃素口服吸收[J].藥學學報,2012,47(11):1541

    17 蔣艷榮,張振海,陸艷,等.丹參酮ⅡA二元載體固體分散體的研究[J].中國中藥雜志,2012,37(10):1383

    18 吳蕓,嚴國俊,蔡寶昌.納米技術在中藥領域的研究進展[J].中草藥,2011,42(2):403

    19 史一杰,程剛.納米制劑生物安全性評價研究進展[J].沈陽藥科大學學報,2010,27(12):987

    20 張立將,宋翼升,由振強,等.納米中藥的安全性及毒理學研究[J].中國藥房,2010,21(35):3354

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