烏司他丁對凝血系統(tǒng)影響的研究進展*

田書霞，閻 姝

(天津市南開醫(yī)院，天津市 300100)

烏司他丁(ulinastatin，UTI)是從人尿液中提取精制而成的糖蛋白，分子質(zhì)量為67 000 kU，能抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、蛋白水解酶及透明質(zhì)酸酶等纖溶酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和脂類水解酶的作用［1］。UTI在治療急性胰腺炎、缺血再灌注損傷、休克等疾病方面已經(jīng)取得了共識。近幾年UTI對凝血系統(tǒng)影響的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用越來越多?，F(xiàn)就其對凝血系統(tǒng)的影響和臨床應(yīng)用進展綜述如下。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 對體外循環(huán)中凝血系統(tǒng)的影響 UTI是一種廣譜非選擇性絲氨酸蛋白酶抑制劑［2］，可以有效降低體外循環(huán)引起的全身炎性反應(yīng)，減少細(xì)胞炎性因子的生成，但常規(guī)的臨床劑量并不能起到血液保護作用。昌克勤等［3］通過兔常溫體外循環(huán)實驗研究，發(fā)現(xiàn)大劑量

UTI能抑制內(nèi)源性凝血途徑，同時也具有一定的抗凝血作用，這與抑肽酶的血液保護機制非常相似。可能的機制是:一方面抑制激肽釋放酶介導(dǎo)的內(nèi)源性凝血途徑激活;另一方面抑制內(nèi)源性凝血途徑中絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的凝血因子激活，減少凝血因子的消耗。常溫體外循環(huán)術(shù)前應(yīng)用1.0×105U/kg UTI可以通過抑制凝血酶和凝血因子的過度激活，減少凝血物質(zhì)的消耗，同時還能抑制體外循環(huán)中纖溶系統(tǒng)的過度激活，降低纖溶蛋白原的分解，減少D－二聚體的生成，具有一定的血液保護作用。同時另一個兔常溫體外循環(huán)實驗研究［4］考查了不同劑量UTI對凝血和纖溶系統(tǒng)的影響，結(jié)果說明UTI的血液保護作用具有一定劑量依賴性，小于1.0×105U/kg UTI不能有效抑制常溫體外循環(huán)引起的凝血系統(tǒng)過度激活和纖溶系統(tǒng)亢進。

1.2 對缺血再灌注中凝血系統(tǒng)的影響 臟器缺血再灌注損傷是一個漸進過程，急性缺血的腦組織損傷在再灌注中逐漸發(fā)展和加劇。有研究證明，UTI能夠減輕腦缺血再灌注損傷后的腦損害，具有一定的腦保護作用。丁紅香等［5］通過對家兔腦缺血再灌注損傷的研究，發(fā)現(xiàn)血漿中抗凝血酶Ⅲ活性和纖溶酶原活性在再灌注期間呈明顯進行性下降。潘云等［6］探討了UTI對腦缺血再灌注損傷大鼠血漿抗凝血酶Ⅲ活性及纖溶酶原活性的影響，結(jié)果表明，UTI能在一定程度上防止腦缺血再灌注損傷引起的凝血酶Ⅲ活性和纖溶酶原活性進行性下降，證明其有維持血漿抗凝功能和纖維蛋白溶解系統(tǒng)穩(wěn)定的作用，對腦缺血再灌注損傷有一定的血液保護作用。

1.3 對術(shù)中凝血功能的影響 合理應(yīng)用血液保護措施和對凝血功能的調(diào)控和改善，對術(shù)中出血和術(shù)后并發(fā)癥都有重要作用。UTI具有抑制多種蛋白酶活性、抑制細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的釋放、穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜保護內(nèi)皮細(xì)胞的作用，可以減輕炎性反應(yīng)和肝損害，減少凝血因子的損耗，通過對凝血酶和凝血因子的影響調(diào)節(jié)凝血，減少凝血紊亂的發(fā)生［7］，同時還能延長部分活化凝血酶原時間和凝血酶時間，具有抗纖溶作用［8］。陳永權(quán)等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，UTI在胰 － 腎聯(lián)合移植手術(shù)中不僅在一定程度上阻斷了凝血－炎癥間的相互促發(fā)的惡性循環(huán)，還能減輕由于凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致的組織器官損害，具有保護血液的功能，可以減少手術(shù)出血。

2 臨床應(yīng)用進展

2.1 改善體外循環(huán)后凝血功能障礙，減少術(shù)后出血體外循環(huán)(CPB)術(shù)后的肌體狀態(tài)一直是人們關(guān)注的問題，凝血功能是CPB術(shù)后肌體功能重要的一部分。梁凱等［10］觀察了UTI治療22例體外循環(huán)后凝血障礙患者，結(jié)果提示UTI對體外循環(huán)后凝血功能障礙有明顯的改善，可以通過多途徑阻斷凝血功能障礙，減少術(shù)后出血，降低術(shù)后用血量，值得臨床應(yīng)用。舒義竹等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，在體外循環(huán)術(shù)中應(yīng)用UTI可以保護凝血因子Ⅺ促凝血活性，增強術(shù)后早期凝血瀑布效應(yīng)的發(fā)生，而對抗凝血酶Ⅲ活性無影響，原因可能是UTI和抗凝血酶Ⅲ都為蛋白酶抑制劑，但后者的特異性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于前者。另外，在研究中還發(fā)現(xiàn)UTI也有明顯的抗纖溶作用，可與其劑量大小相關(guān)。黃鵬等［12］通過對小兒體外循環(huán)術(shù)后凝血功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，UTI對體外循環(huán)術(shù)后凝血功能產(chǎn)生重要影響，分別體現(xiàn)內(nèi)在和外源性凝血途徑的影響，但凝血級聯(lián)反應(yīng)復(fù)雜，需要進一步研究。

2.2 改善手術(shù)患者血液的高凝狀態(tài)，預(yù)防術(shù)后血栓的形成 手術(shù)或創(chuàng)傷刺激引起的炎癥反應(yīng)促進血液高凝狀態(tài)產(chǎn)生，同時血栓形成中的物質(zhì)又會加重炎癥反應(yīng)。劉澤文等［13］在研究中探討了UTI對人工關(guān)節(jié)置換術(shù)患者凝血和纖溶系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，UTI組與生理鹽水組比較給藥后1 h時血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)顯著性延長(P＜0.01)，T2(2h)時 PT、血漿凝血酶時間(TT)顯著性延長(P＜0.05)，提示，圍術(shù)期靜脈滴注5.0×103U/kg UTI可降低人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中患者的高凝血狀態(tài)，可以預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓形成和減少術(shù)后并發(fā)癥。王忠慧等［14］探討了UTI對直腸癌患者術(shù)中凝血功能的影響，研究結(jié)果表明，腫瘤患者術(shù)中應(yīng)用UTI可以改善血液高凝狀態(tài)，預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓的形成，減少術(shù)后并發(fā)癥。石青青［15］通過研究不同劑量UTI對骨科患者術(shù)后凝血功能及血栓形成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在一定范圍內(nèi)，隨著UTI劑量的增加，患者的出凝血時間逐漸延長。黃瑞云等［16］的研究表明，UTI可改善術(shù)中患者圍手術(shù)期的凝血狀態(tài)，在全髖、半髖、人工股骨頭置換術(shù)，下小腿粉碎性骨折手術(shù)使用UTI對預(yù)防下肢深靜脈血栓的形成，減少術(shù)后并發(fā)癥具有積極作用。

2.3 治療急性腦出血，改善顱腦的缺血/再灌注損傷

程家明［17］觀察了急性顱腦出血后大量炎性介質(zhì)釋放，UTI可以抑制炎性介質(zhì)的釋放，減少中性粒細(xì)胞的聚集，并能抑制彈性蛋白酶對腦血管內(nèi)皮細(xì)胞間結(jié)締組織的破壞，降低腦血管通透性和炎性反應(yīng)，抑制腦組織損傷，改善腦功能。孟啟勇［18］的研究表明，UTI對急性腦出血有明顯的治療作用，可以改善顱腦缺血/再灌注的損傷，并減輕腦組織的損傷程度，保護顱腦正常的組織功能，在臨床應(yīng)用中具有一定價值。

2.4 其他方面的臨床應(yīng)用 急性肝功能衰竭時，肌體的抗凝血和纖溶系統(tǒng)功能會出現(xiàn)嚴(yán)重異常。UTI通過對凝血相關(guān)因子的調(diào)節(jié)，改善凝血功能，維持肌體正常凝血與抗凝血的動態(tài)平衡，可以有效降低急性肝衰竭患者進展為多器官功能衰竭綜合征的風(fēng)險［19］。沈利漢等［20］采用前瞻、隨機、對照的方法研究UTI對彌漫性血管內(nèi)凝血的影響，結(jié)果表明，UTI對危重癥患者彌漫性血管內(nèi)凝血具有一定的治療作用;但由于彌漫性血管內(nèi)凝血的病因復(fù)雜，發(fā)病機制各異，臨床試驗的樣本比較小，還需要進一步的研究來驗證。

綜上所述，UTI在凝血系統(tǒng)的應(yīng)用，國內(nèi)外從基礎(chǔ)到臨床研究充分說明:①基礎(chǔ)部分:UTI一方面通過抑制凝血酶和凝血因子的過度激活，減少凝血物質(zhì)的消耗，另一方面可以抑制纖溶系統(tǒng)的過度激活，減少纖溶蛋白原的分解，降低D－二聚體的生成，具有一定的血液保護功能。②臨床部分:UTI一方面改善手術(shù)患者血液的高凝狀態(tài)，預(yù)防術(shù)后血栓的形成，另一方面改善體外循環(huán)后凝血功能障礙，減少術(shù)后出血及在其他凝血功能障礙性疾病方面有一定的臨床應(yīng)用價值，臨床療效可能存在一定的劑量依賴性。目前，臨床應(yīng)用烏司他丁治療凝血系統(tǒng)的疾病，還不能替代常規(guī)的治療方法，但是UTI作為一種原體在人體內(nèi)起著血液保護作用的蛋白酶抑制劑，在血液系統(tǒng)遭受損傷時采用合適的UTI回補措施應(yīng)該是綜合治療的一種新選擇。

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2 章雯靜.烏司他丁的臨床應(yīng)用進展［J］.中國新藥雜志，2003，12(6):426

3 昌克勤，楊大烜，王吉巖，等.兔常溫體外循環(huán)中大劑量烏司他丁對凝血和纖溶系統(tǒng)的影響［J］.中國體外循環(huán)雜志，2008，6(4):247

4 昌克勤，楊大烜，王吉巖，等.不同劑量烏司他丁在兔常溫體外循環(huán)中對凝血和纖溶系統(tǒng)的影響［J］.中國分子心臟學(xué)雜志，2009，9(5):310

5 丁紅香，陳慧，李向陽.腦缺血再灌注損傷時抗凝血酶Ⅲ于纖溶酶原的變化［J］.中國微循環(huán)，2002，6(5):285

6 潘云，駱喜寶，陳燕.烏司他丁對腦缺血再灌注損傷大鼠血漿抗凝血酶Ⅲ活性及纖溶酶原活性的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2011，32(20):2640

7 Nakatani K，Takeshita S，Tsujimoto H，et al.Inhibitory effect of serine protease inhibitors on neutrophilmediated endothelial cell injury［J］.J Leukoc Biol，2001，69:241

8 Lin SD，Endo R，Sato A，etal.Plasma and urine levels of urinary trypsin inhibitor in patients with acute and fulminant hepatitis［J］.JGastroenterol Hepatol，2002，17:140

9 陳永權(quán)，金孝岠，朱美芳.烏司他丁對幼豬胰－腎聯(lián)合移植術(shù)凝血功能的影響［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2009，25(2):154

10 梁 凱，張瑞成，朱汝軍，等.烏司他丁治療體外循環(huán)后凝血障礙22例研究［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10(28):210

11 舒義竹，向道康，周濤.烏司他丁對體外循環(huán)心臟手術(shù)凝血功能的影響［J］.貴州醫(yī)藥，2003，27(10):883

12 黃鵬，劉平波，羅金文，等.烏司他丁對小兒體外循環(huán)術(shù)后凝血功能的影響［J］.中國當(dāng)代兒科雜志，2012，14(4):279

13 劉澤文，嚴(yán)國勝，劉會長.烏司他丁對人工關(guān)節(jié)置換術(shù)患者凝血和纖溶系統(tǒng)的影響［J］.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2012，11(18):1451

14 王忠慧，李佳，趙光瑜.烏司他丁對直腸癌患者術(shù)中凝血功能的影響［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2011，27(9):848

15 石青青.不同劑量烏司他丁對骨科患者術(shù)后凝血功能及血栓形成的影響［J］.浙江實用醫(yī)學(xué)，2012，17(3):207

16 黃瑞云，吳越宏，宣慶.應(yīng)用烏司他丁對下肢手術(shù)深靜脈血栓抗纖溶的臨床觀察［J］.中國實用醫(yī)藥，2010，5(24):149

17 程家明.烏司他丁治療急性顱腦出血臨床觀察［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2011，17(16):2547

18 孟啟勇.烏司他丁治療急性腦出血的臨床研究［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10(22):225

19 朱慧，屈莉紅，陳楠，等.烏司他丁對急性肝功能衰竭患者凝血功能的影響［J］.肝臟，2012，17(10):723

20 沈利漢，蔡立華，覃炳軍，等.烏司他丁治療彌漫性血管內(nèi)凝血的療效分析［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2011，9(8):1201