藥物治療頑固性高血壓的研究進(jìn)展*

高　翔

(天津市紅橋醫(yī)院，天津　300131)

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。對(duì)于一般高血壓患者降壓目標(biāo)是140/90 mmHg以下，對(duì)于并發(fā)糖尿病或腎病等高危病人，血壓應(yīng)在病人能耐受的情況下酌情降至更低水平。但是在臨床當(dāng)中有相當(dāng)一部分患者經(jīng)過(guò)多種藥物治療仍不能將血壓控制在目標(biāo)值，被歸納為頑固性高血壓(resistance hypertension，RH)。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)于2008年發(fā)布了RH的專家共識(shí)[1]，將其定義為：盡管應(yīng)用了大于或等于3種的降壓藥物，患者的血壓水平仍不能達(dá)到靶目標(biāo)，3種降壓藥物中最好有一種為利尿劑，而且所有藥物的劑量均已達(dá)到最佳。但需要注意，這里大于或等于3種降壓藥物的規(guī)定并無(wú)理論依據(jù)，其目的是識(shí)別有可能存在繼發(fā)性高血壓的患者?？刂撇患训母哐獕?uncontrolled hypertension)不是頑固性高血壓，因?yàn)槠渲邪怂幬镆缽男圆患押椭委煼桨覆缓侠淼脑颉，F(xiàn)在學(xué)界認(rèn)識(shí)一般為：頑固性高血壓是指在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了包括一種利尿劑在內(nèi)的足夠劑量且搭配合理的3種降壓藥物后，血壓仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使一般人群血壓降至140/90 mmHg以下，而并發(fā)糖尿病、冠心病和慢性腎病人群需降至130/80 mmHg以下。一般認(rèn)為頑固性高血壓占高血壓總數(shù)的15%～20%，具有更高的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，給患者造成的危害也更嚴(yán)重[2]。

在藥物治療前應(yīng)排除非RH的因素，包括血壓測(cè)量問(wèn)題、藥物依從性差、白大衣效應(yīng)、藥物使用不合理以及其他伴隨因素。生活方式因素包括體重、鈉鹽攝入以及飲酒。多種藥物可引起血壓升高及治療抵抗，主要有非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥(NSAID)、擬交感類藥物、減肥藥、口服避孕藥、環(huán)孢霉素、紅細(xì)胞生成素、糖皮質(zhì)激素、天然甘草素及某些草藥(麻黃)等。相當(dāng)一部分頑固性高血壓患者為繼發(fā)性高血壓，常見的原因?yàn)樽枞运吆粑鼤和?OSA)、慢性腎臟疾病(CKD)、腎動(dòng)脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、Cushing綜合征、糖尿病、甲狀旁腺疾病、主動(dòng)脈狹窄、顱內(nèi)腫瘤等。另外遺傳因素對(duì)于RH的發(fā)生也有一定的作用。因?yàn)槠浒l(fā)病原因復(fù)雜，所以治療上的難度增大。如何準(zhǔn)確合理地應(yīng)用藥物，有效控制血壓，改善患者的預(yù)后，是臨床迫切所需的?，F(xiàn)就近年來(lái)國(guó)外對(duì)頑固性高血壓臨床藥物治療的一般情況進(jìn)行綜述。

1　 聯(lián)合用藥方案

頑固性高血壓患者需要聯(lián)合應(yīng)用降壓藥治療。目前臨床上常用的降壓藥包括利尿劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)、交感神經(jīng)抑制劑及血管擴(kuò)張藥等。聯(lián)合用藥首先要考慮藥物的作用機(jī)制和不良反應(yīng)，根據(jù)患者的血壓水平、是否有靶器官損害和其他相關(guān)疾病，選擇不同作用機(jī)制的降壓藥物，進(jìn)行合理組合。

聯(lián)合應(yīng)用降壓藥的原則：①盡可能使用最低有效劑量；②選用能夠增大降壓效應(yīng)的藥物；③選用能相互減少不良反應(yīng)的藥物；④選擇聯(lián)合用藥能起到協(xié)同作用的藥物。

Sander等[3]認(rèn)為真正推動(dòng)RH的基本機(jī)制包括醛固酮系統(tǒng)異常引起的水鈉潴留，過(guò)度的交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)以及阻塞性睡眠呼吸暫停。治療通常包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑，鈣通道阻滯劑和利尿劑。醛固酮受體拮抗劑和β-受體阻滯劑治療RH非常有效。

Mann[4]將RH的病因概括為3大機(jī)制：①鈉離子容積；②腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)；③交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)。研究的結(jié)論建議在治療RH應(yīng)該注意以下4點(diǎn)：①根據(jù)患者的臨床檢查結(jié)果評(píng)價(jià)鈉離子容積或SNS，幫助指導(dǎo)治療，②增強(qiáng)對(duì)于SNS介導(dǎo)的RH神經(jīng)因素的作用，③RH的療效不佳應(yīng)考慮到α和(或)β受體阻滯劑是否得到充分的應(yīng)用，④注意應(yīng)用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量。

Mann等[4]的一項(xiàng)臨床研究進(jìn)一步簡(jiǎn)化了治療方案，其中一組是加強(qiáng)的利尿方案，通常加安體舒通；另一組是和治療相結(jié)合的一種α受體阻滯劑+非選擇性β受體阻滯劑。作者的結(jié)論是通過(guò)這種簡(jiǎn)化方法可以提高RH療效，在前瞻性研究中值得進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

Hanselin等[5]進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究分析，在超過(guò)14萬(wàn)份數(shù)據(jù)中統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：處方中的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和(或)血管緊張素受體拮抗劑占96.2%、利尿劑占93.2%、鈣通道阻滯劑占83.6%，β-受體阻滯劑占80%。只有3%和5.9%患者使用氯噻酮或醛固酮拮抗劑。研究結(jié)果表明，治療高血壓指南推薦的一線藥物包括了治療RH常用的降壓藥物。不過(guò)，循證醫(yī)學(xué)推薦的藥物，如氯噻酮和醛固酮拮抗劑未得到充分應(yīng)用。

目前較為常用方案為ACEI(或ARB)、CCB和噻嗪類利尿劑3種藥，以及由擴(kuò)血管藥、減慢心率藥和利尿劑組成的3種藥物，這兩個(gè)方案降壓效果明顯，患者的依從性較高，如果仍不能將血壓降至目標(biāo)值，再加用1種降壓藥如螺內(nèi)酯、α受體阻滯劑或交感神經(jīng)抑制劑。選擇藥物種類注意結(jié)合患者的自身情況，排查影響藥物療效的因素及繼發(fā)RH的可能。

2　藥物的選擇

在眾多的降壓藥中選擇最適合某一個(gè)患者的病癥、同時(shí)不良反應(yīng)又小的藥物，也不是一件容易的事情，往往需要一段時(shí)間的調(diào)整與適應(yīng)。

2.1利尿劑利尿劑作為治療RH不可缺少藥物，目前得到了廣泛的研究。Guillaume Bobrie[6]研究了腎單位阻斷效應(yīng)(SNB)對(duì)比腎素-血管緊張素(RAS)阻斷效應(yīng)，表明逐步加強(qiáng)鈉耗竭的SNB策略可通過(guò)逐步建立負(fù)鈉平衡，使其降壓效果明顯高于應(yīng)用RAS阻斷劑的降壓效果，而且具有良好的耐受性。醛固酮作為一種RH的重要因素得到越來(lái)越多的認(rèn)可。在前瞻性研究中，原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)有14%～21%的患者患RH，大大高于普通高血壓人群。聯(lián)合應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素拮抗劑治療RH，具有明顯的抗高血壓作用，也進(jìn)一步支持過(guò)量醛固酮是RH的重要因素。最近的研究表明，醛固酮增多、RH與阻塞性睡眠呼吸暫停關(guān)系密切。螺內(nèi)酯治療后，阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度可以得到改善[6]。歐洲最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)觀察到螺內(nèi)酯在與利尿劑(氯噻酮50 mg/d)和最常用的鈣通道阻滯劑(氨氯地平10 mg)，加上直接腎素抑制劑(阿利吉侖300 mg)治療RH中，未發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯有確切療效[7]。

綜合各項(xiàng)分析顯示，頑固性高血壓的治療抵抗多因治療方案不當(dāng)，很多患者的血壓難以控制是因?yàn)槲磻?yīng)用利尿劑。有研究發(fā)現(xiàn)頑固性高血壓患者都存在一定程度隱性體液潴留，增加利尿劑的劑量后可改善血壓的控制。噻嗪類利尿劑對(duì)多數(shù)患者降壓顯著，氯噻酮的療效優(yōu)于氫氯噻嗪，推薦在治療中首選慢性腎病(CKD)患者(肌酐清除率<30 ml/min)需要應(yīng)用袢利尿劑控制血壓，如每日使用2次以上的短效呋塞米，也可選擇半衰期較長(zhǎng)的托拉塞米(torsemide)。阿米洛利可作為間接的醛固酮拮抗劑和螺內(nèi)酯同樣安全，有確實(shí)的降壓作用。螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)主要是乳腺增生及高鉀血癥，需要注意監(jiān)測(cè)，尤其在糖尿病、慢性腎臟疾病或同時(shí)應(yīng)用ACEI、ARB和NSAID的患者中。

2.2選擇性內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1具有持久強(qiáng)大的血管收縮作用，達(dá)盧生坦作為選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，用于治療RH。早期的臨床研究結(jié)果建議，達(dá)盧生坦可能成為新的治療高血壓的藥物，但最近也有研究結(jié)果表明，達(dá)盧生坦治療RH的效果并不理想[8]。

芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)研究指出，達(dá)盧生坦治療RH患者中具有顯著的降壓作用，與安慰劑相比，可使血壓降低17～10 mmHg。在對(duì)比中樞α2-受體激動(dòng)劑胍法辛的實(shí)驗(yàn)中，其降壓效果好于后者。另一個(gè)選擇性內(nèi)皮素拮抗劑阿曲生坦，通過(guò)降低血糖和改善血脂而起到降壓作用。選擇性內(nèi)皮素受體阻斷劑具有劑量依賴的副作用。在一個(gè)病例更多的內(nèi)皮素受體阻斷劑試驗(yàn)中，幾乎1/3的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫，明顯高于安慰劑組。這類藥物在治療RH有效，但由于劑量及副作用的影響，臨床應(yīng)用受到限制[9]。

Bakris等[10]報(bào)道了使用不同方法觀察達(dá)盧生坦療效，在對(duì)849例患者使用至少3種降壓藥經(jīng)過(guò)14周的治療，不能降低基線收縮血壓，但卻能夠降低24 h平均收縮壓。最常見的不良反應(yīng)事件是體液潴留、水腫。這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果強(qiáng)調(diào)在高血壓病的臨床研究中監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)血壓的重要性。

Moore R等[11]的研究指出內(nèi)皮素是有效的血管收縮劑和生長(zhǎng)因子，已被證明是與腎臟疾病包括高血壓、CKD和蛋白尿有關(guān)，選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑已在臨床試驗(yàn)中用于治療上述疾病，具有降低血壓和改善蛋白尿的效果。然而由于顯著的水鈉潴留的作用，限制其在治療RH中的使用。

2.3α-受體阻滯劑 Minushkina[12]分析了烏拉地爾在治療頑固性高血壓的治療中具有阻斷突觸后α1受體的作用和阻斷外周α2受體的作用，還可以激活中樞5羥色胺1A受體，可降低延腦心血管調(diào)節(jié)中樞的交感反饋而降低血壓，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用有良好的耐受性。

2.4其他治療方案 Oliver等[13]將單次口服劑量的西地那非(50 mg)聯(lián)合單硝酸異山梨酯(10 mg)用于治療6例RH，與單獨(dú)使用西地那非或單硝酸異山梨酯的患者進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)平均可以使血壓降低26～18 mmHg，沒有產(chǎn)生明顯的副作用。這種具有挑戰(zhàn)性治療方案為今后RH的治療開辟了一個(gè)新的思路，其有效性和安全性有待于進(jìn)一步的論證。

2.5用藥方法 Hermida RC等[14]的研究表明，睡前服用一次降壓藥物的患者24 h血壓控制較好，尤其是降低夜間血壓，因?yàn)橐归g血壓較日間血壓更能預(yù)測(cè)心血管事件，此外，葡萄糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、纖維蛋白原與尿白蛋白排泄也相應(yīng)處于較低的狀態(tài)。RH患者每日服用兩次降壓藥物(除利尿劑外)可能能改善血壓的控制。藥物劑量調(diào)整可根據(jù)每位患者的具體情況謹(jǐn)慎進(jìn)行，直至其可耐受的最大劑量。

3　結(jié)語(yǔ)

總之，由于RH病因復(fù)雜，多種因素影響患者療效，即使聯(lián)合多種藥物，部分患者的血壓短期內(nèi)也很難達(dá)到目標(biāo)值，因此RH的藥物治療不能急功近利，對(duì)于用藥過(guò)程中出現(xiàn)的困難，一方面需要結(jié)合患者的自身情況調(diào)整用藥，包括藥物品種和劑量，做到個(gè)性化治療；另一方面在盲目調(diào)整用藥之前加強(qiáng)醫(yī)患溝通，進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，確定影響療效的原因，排除繼發(fā)性高血壓的可能。目前新研發(fā)的藥物及嘗試新的聯(lián)合用藥方案的有效性和安全性在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，為更好地治療RH帶來(lái)了希望。

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