失匹配負波與聽覺辨別

李鴻 綜述 鄭億慶 審校

聽覺辨別（auditory discrimination）是對聲音物理特性或屬性的各參數最小差值的分辨能力，美國言語語言聽力協(xié)會將其列為中樞聽覺處理功能之一［1］，其反映的是大腦對聽覺刺激閾上差異分辨的能力，反映聽覺系統(tǒng)識別聲學特征的精確度，即聽覺系統(tǒng)對聲音的傳導以及神經的編碼精度。既往人們主要通過行為學測試來主觀評估聽覺辨別等中樞聽覺功能，而隨著電生理技術的發(fā)展，尤其是近年來失匹配負波（mismatch negativity，MMN）的研究不斷深入，客觀了解中樞聽覺處理機制正逐漸成為可能。現(xiàn)對MMN 與聽覺辨別的關系綜述如下。

1 聽覺辨別與感受、識別

聽覺的感受功能主要集中在耳蝸內毛細胞，臨床測聽中表現(xiàn)為純音聽閾（聽力）。聽覺的感受和辨別是聽覺功能的兩個基本方面，兩者有差別，但又相互聯(lián)系，感受是辨別的前提，但就提取有用信號而言，辨別在聽覺功能層次上更高一層。聽覺辨別功能與聽力密切相關，但兩者的變化并不平行，有“聾”得并不厲害（純音聽力損失不大）而語音識別能力（稱語言聽力）很差者，也有重度聾，但配戴普通助聽器對聲音作一般性放大后，交談即無困難者。變化不平行的原因在于聽覺感受和辨別的神經機制并不完全相同。聽覺感受的靈敏度主要取決于周圍器官的功能狀態(tài)，辨別則除周圍器官以外，更多依賴于中樞對傳入信息的整合，因此不能以聽閾作為判斷聽覺辨別功能的準確依據［2］。

聽覺功能的全面評估，除了包括感受和辨別兩個方面外，還包括對言語的識別。言語是以語音為通信符號組成的，對言語的識別建立在辨別的基礎上，主要不是區(qū)分語音的聲學特征，而是把它作為通信符號進行區(qū)分，并聯(lián)系它的含義。言語識別作為人類聽覺系統(tǒng)最高級功能，比聽覺感受及辨別功能復雜得多，與思維、經驗、記憶、學習等腦的高級功能密切相關［3］。

2 MMN 簡介

MMN 由N??t?nen及其同事于1978 年發(fā)現(xiàn)，是一系列重復的、性質相同的“標準刺激”中具有任何可辨別差異的“偏差刺激”誘發(fā)的腦電反應。通常在前額正中電極上表現(xiàn)為疊加在皮質誘發(fā)電位N1波下降段的一個負波，出現(xiàn)于刺激后100～250ms，尤其是在“偏差刺激”與“標準刺激”的波形相減后才更容易看出。MMN 主要由聽覺誘發(fā)，然而也有研究指出視覺、自體感覺可誘發(fā) MMN［4］。盡管MMN 發(fā)現(xiàn)至今已經30多年，人們對其產生機制及來源進行了大量研究，但是其具體機制仍然不是非常清楚。

2.1 MMN 產生機制 目前MMN 的產生機制有三種假說：記憶痕跡假說（memory－based hypothesis）、不應期假說（也稱適應化假說，adaptation hypothesis）、預測編碼假說（predictive coding hypothesis）。N??t?nen認為，標準刺激的多次重復使其物理特征精確地留在腦內，成為記憶痕跡，每一個輸入的聽覺刺激都自動與之比較，如果偏差刺激出現(xiàn)在記憶痕跡持續(xù)時間（5～15s）內，神經會登記和編碼差異，從而產生MMN［5］。盡管記憶痕跡假說得到廣泛認同成為主流，但J??skel?inen［6］、May和Ti－itinen［7］等對此提出質疑，他們認為MMN 是由N1衰減及延遲所產生。由于聽皮層神經元不應期的存在，一個標準刺激引其神經元興奮誘發(fā)N1后，使神經元適應化，導致接下來一連串類似的標準刺激所誘發(fā)N1波延遲和衰減，而差異刺激激活新的神經元，從而中斷神經元適應化過程，誘發(fā)一個較大的N1。當差異刺激及標準刺激兩者所誘發(fā)波形相減，即形成“所謂MMN”。盡管不應期假說及記憶痕跡假說經常是相對立的，但兩者在邏輯上并不相互排斥，也有可能是兩個處理過程形成MMN 的不同成分而最終形成MMN［8］。Garrido等［9］提出一個整合不應期假說和記憶痕跡假說的理論框架，認為神經元適應化及記憶痕跡共同參與MMN 形成。以記憶痕跡假說為主的預測編碼假說認為大腦對外界刺激的處理是分層次進行的，在較低層次聽覺皮層區(qū)域，差異刺激導致神經元適應化過程中斷參與構成MMN 成分；在額顳等較高級聽覺皮層區(qū)域，差異刺激所致改變與大腦中記憶痕跡相比對參與構成MMN 成分，而各皮層區(qū)域之間存在相互聯(lián)系。

2.2 MMN 反應源 MMN 顱頂電極電流密度分析、偶極子源分析、腦損傷患者所見、人體顱內記錄及腦磁波描記等研究為MMN 顱內反應源的認識奠定了基礎。人類MMN 至少有兩種成分分別起源于雙側顳上平面的神經元（聽覺皮質）和額皮質［4］。顳葉發(fā)生源與感覺記憶有關，額葉發(fā)生器與無意識注意力轉移機制有關，聽皮層察覺差異產生的腦電信號觸發(fā)額葉發(fā)生器，從而產生注意力轉移，兩者之間有微小的時間延遲［5］。動物研究報告認為MMN 存在皮層下反應源，如丘腦，但尚無證據證明人類MMN 存在皮層下反應源。有趣的是，MMN在聽覺皮層內反應源的精確部位似乎取決于刺激聲信號的物理特征［4］。

2.3 MMN 測量指標 MMN 測量指標為潛伏期和波幅。潛伏期又分峰潛伏期、部分面積潛伏期及起始潛伏期，后兩者因易受到其他事件相關電位（event－related potential，ERP）成分的干擾而少用。波幅的測量又包括峰－峰振幅、波峰－基線振幅、平均振幅（定義一個時間窗，然后對每個要測量的波形計算時間窗內的平均振幅）。無論是平均振幅還是峰振幅都受到基線（通常代表刺激前的平均電位）的影響，所以有學者推薦選用刺激出現(xiàn)前200ms的平均振幅作為基線以減少基線噪聲對測量產生的誤差［10］，也有研究采用測量峰－峰振幅避免受到基線漂移的影響。有人［11］認為MMN 面積這一指標很有用，但這種方法需要對MMN 的開始和結束時間進行判定，而這一判定在受試者的信噪比很低時非常困難，而且MMN 早期成分（如反應開始潛伏期、持續(xù)時間及面積）的測試容易受到N1的影響。因此，目前MMN 分析最主要方法是在一定時間窗內進行峰潛伏期和平均振幅的測量，其次是峰振幅，再次是開始／結束時間、持續(xù)時間及面積。至于最佳的MMN 分析方法尚無定論。

2.4 刺激模式 通常采用Oddball模式，即一組重復出現(xiàn)的標準刺激（概率為0.8～0.95）中隨機插入物理特征不同的“偏差刺激”（概率為0.2～0.05），刺激串第一個刺激須為標準刺激。MMN 可以由任何可覺察的聲信號變化引出，例如頻率、強度、持續(xù)時間或上升時間的變化，或者刺激間隔突然縮短，也可由較復雜的刺激引出，如言語聲、韻律及復雜的時程頻譜方式。

2.5刺激聲對MMN 的影響 MMN 波幅和潛伏期取決于刺激聲之間的相對差異，而不取決于標準／偏差刺激的絕對量，差異越大，MMN 潛伏期越短，波幅越大，但二者差異達一定程度時MMN 的幅度會出現(xiàn)飽和。差異刺激出現(xiàn)的概率越低，MMN 波幅越大，然而低概率的偏差刺激并非MMN 所必須，不同刺激以同等概率出現(xiàn)也可誘發(fā)MMN?；谟洃浐圹E假說，MMN 是由于相對于聽覺記憶發(fā)生了變化而引出，該聽覺記憶是由標準刺激所產生，如果刺激間期（inter－stimulus interval，ISI）延長，標準刺激所產生的記憶曲線將會下降，從而導致MMN減小甚至消失，當ISI長達10秒時MMN 幾乎不能引出；但在記憶痕跡持續(xù)時間限度內，其振幅與ISI并無明顯的函數關系。如果標準刺激與變異刺激之差（dB 數）保持不變，刺激強度降低，則MMN 的幅度減小，潛伏期延長，可能是由于強度降低時，皮層參與反應的神經元數量減少所致。而當保持該刺激強度不變，增加刺激間差異時，MMN 波幅和潛伏期可恢復。

3 MMN 與聽覺辨別

目前研究［12］認為，MMN 的出現(xiàn)表明聽覺皮層識別了刺激的變化，可以客觀反映不同刺激特征的辨別準確性。MMN 對刺激變化的敏感度與行為辨別閾的高度一致性是這一觀點的支持點，而這種一致性，無論是在正常人還是患者中都得到證實。

Lang等［13］發(fā)現(xiàn)，對純音刺激而言，頻率差異誘發(fā)的MMN 波幅與行為可辨別的頻率差異有強相關性。他們選用17歲的高中生作為實驗人群，基于行為學短音辨別能力的得分情況分為三組（“好”，“一般”，“差”）。在MMN 測試中，標準刺激設定為698Hz，變異刺激則在不同的刺激模塊中有所不同；在行為學辨別能力“好”的組中，19Hz的差異刺激即足以誘發(fā)出MMN，有些甚至12 Hz的差異刺激也可誘發(fā)出MMN；而在評定為“差”的組中，平均差異刺激須增至50～100Hz方能引出MMN；辨別能力一般的組中，引出MMN 的平均差異刺激頻率則在兩者之間。相同差異刺激條件下，辨別能力好的組MMN 波幅較另外兩組明顯增大。

MMN 與行為學的高度相關性不僅表現(xiàn)在純音刺激中，在復雜刺激模型中同樣得到證實［14，15］。通過采用兩個偶然次序顛倒的有節(jié)律的刺激模型，Tervaniemi等［16］發(fā)現(xiàn)行為上能辨別出這種顛倒情況的受試者的MMN 波幅比辨別能力差的受試者的要大。在音素刺激模型上，Martin等［17］發(fā)現(xiàn)芬蘭語中，以元音／y／為刺激聲，行為學與MMN 波幅存在相關性，對／ba／和／da／辨別好的學齡期兒童可誘發(fā)出MMN，而辨別差者則無法誘出之［18］。Novitski等［19］以反應時間（reaction time，RT）及點擊率（hit rate，HR）作為行為學測試觀察指標，以波幅及潛伏期作為MMN 觀察指標，通過測試不同頻率差異刺激，指出MMN 與行為學之間存在強相關性，他們分別以250、500、1 000、2 000、4 000 Hz的正弦音及諧音作為標準刺激，每個頻率的標準刺激中變異刺激差異分別設為2.5%、5%、10%、20%，記錄由此引出的反應時間、點擊率、MMN 波幅及潛伏期，并進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)MMN 波幅與點擊率呈強正相關（相關系數r=0.8），與反應時間呈負相關（r=－0.71），MMN 潛伏期與點擊率呈負相關（r=－0.56），與反應時間呈正相關（r=0.59），均具有統(tǒng)計學意義。

在對人工耳蝸植入患者進行的研究中發(fā)現(xiàn)，人工耳蝸植入者MMN 潛伏期和波幅與言語識別存在密切聯(lián)系［20，21］，表明可以用MMN 評估幼兒人工耳蝸植入者聽皮層的聽覺辨別功能。Aaltonen［22］對失語癥患者的研究結果則顯示，MMN 或者MMN 的缺失可以為大腦損傷所導致的感知退化提供特異性的信息。他們的研究中觀察到兩個左側大腦損傷后的患者，簡單音調引起的頻率變化刺激可以誘發(fā)普通的MMN，而元音變化刺激則無法誘發(fā)出MMN。言語辨別障礙的兒童常常合并學習障礙，表明辨別障礙在學習障礙中起著一定的作用，Bauer等［23］通過對13名中樞聽覺處理障礙（central auditory processing disorders，CAPD）患兒行對照研究發(fā)現(xiàn)，CAPD 患兒MMN 誘出率比正常對照組兒童偏低，且CAPD 評分越差，MMN 誘出率越低。在存在聽覺處理障礙的兒童自閉癥患者中，P1－N1－P2和MMN 潛伏期延遲［22］，提示自閉癥患兒有注意前處理障礙，Sokhadze等［24］建議可用ERP作為自閉癥患兒的療效的評估指標。特殊語言障礙（specific language impairment，SLI）是一種聽覺處理系統(tǒng)的缺陷，患者有明顯語言障礙而無聽力損失、神經功能紊亂等感知覺缺陷，或是智力及社會情感障礙。Davids等［25］通過行為測試與MMN 對25名SLI荷蘭患兒及25名正常兒童對比研究發(fā)現(xiàn)，SLI患兒無法引出MMN，這與行為測試顯示患兒無法辨別言語聲一致。同樣，MMN 可以反映通過訓練對辨別能力的促進提高作用［26］，甚至可以辨別出行為測試中無法辨別的刺激變化［27］。

盡管眾多研究表明MMN 波幅與行為學測試存在相關性，但也有相當一部分研究表明兩者之間并無相關性。Bazana和Stelmack［28］的研究表明，心理能力測試的行為學表現(xiàn)與MMN 波幅無相關性，然而，他們也指出測試得分高者相對得分低者MMN 潛伏期縮短。Tervaniemi等［29］也發(fā)現(xiàn)，行為學測試具有明顯差異的兩組人群的MMN 波幅差異無統(tǒng)計學意義。Kujala等［30］研究發(fā)現(xiàn)誦讀困難人群與正常人群的行為學測試存在明顯差異，而兩組人群的虛擬言語聲所誘發(fā)的持續(xù)時間MMN 卻有著類似表現(xiàn)。值得注意的是，MMN 反映的是“注意前”的自動辨別加工，先于言語感知，言語識別需要獲得聲學信息并整合為相應的神經生理編碼，再形成功能性行為，言語感知不僅與聽覺系統(tǒng)的感覺和辨別有關，還受認知、記憶和動機等多種因素影響，因此，MMN 與言語感知并不是完全一致的過程。所以，MMN 與行為學測試之間的不一致性有可能是由于MMN 之后的皮層病變所造成的。

4 問題與展望

N??t?nen［31］認為MMN 與聽者怎樣感知、感知到什么有關，可能對診斷聽力障礙有幫助。目前普遍認為，MMN 可能適用于難以用傳統(tǒng)方法測試人群的聽覺辨別能力（包括嬰兒）的評估。0ates等［32］用言語聲作為刺激測試ERP，發(fā)現(xiàn)隨著聽力下降程度加重，MMN 潛伏期延長，振幅減小，甚至無法引出MMN，而MMN 表現(xiàn)與行為學對言語聲刺激間差異的表現(xiàn)相一致，因此認為MMN 可以指示言語感知困難。

由于MMN 與行為學的高度相關性［33，34］，可以通過其對不同疾病群體的聽覺特性進行客觀分析、研究，如孤獨癥、失語癥、閱讀障礙、中樞聽覺處理障礙等。然而，要將MMN 作為臨床有用的診斷手段，就必須在個體間有著良好的重復性［35］，而目前MMN 的重復性在個體間并不太好。Pekkonen等［36］對正常人頻率和強度MMN 進行研究，發(fā)現(xiàn)每一受試者結果的重復性為中度至低度，測試間相關系數小于等于0.6，持續(xù)時間MMN 結果的重復性稍好，即使引出MMN，其在個體內差異也相當大，說明目前MMN 不適用于個體的臨床評估。有研究［35，36］指出，重復性依賴于刺激的表現(xiàn)形式、刺激記錄的數目、MMN 的參數化以及受試者的特征（比如年齡、醒覺狀態(tài)）。目前，主要通過提高信號記錄質量、選用合適刺激、應用有效的記錄操作來保證重復性，而有效的刺激設計和高信噪比可以減少結果的變異性。一套有效的記錄程序，應該是能有效地阻止噪聲數據，同時不會給受試者帶來精神上的疲憊和壓力［37］。另外，受試者充分放松也可以提高測試的重復性。

MMN 若要應用于臨床，還需考慮到測試時間的問題。既往，由于MMN 信噪比差，所需測試重復次數多，耗時較長，一定程度上限制了其臨床應用的簡便性。N??t?nen等［38］通過改變變異刺激個數等使得MMN 記錄耗時更短，且能在更短時間內記錄到更多的數據，大大節(jié)省了臨床測試所需時間。

總之，MMN 的研究已經逐漸應用于臨床，目前，限制其臨床應用的主要問題還是其重復性不夠好。在群體水平，MMN 的可重復性非常好，而在個體水平，可重復性仍較差，變異性大，故目前的研究多傾向于以MMN 研究群體水平間差異，而應用于個體水平仍受到限制。

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