復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的病因?qū)W研究進(jìn)展

劉 爽 霍 紅

遼寧省錦州市婦嬰醫(yī)院產(chǎn)三科，遼寧錦州 121001

妊娠不足28周，胎兒體重不足1 000 g而終止者，稱為流產(chǎn)；連續(xù)2次及2次以上的自然流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）[1]，發(fā)病率各家報(bào)道不一，占妊娠總數(shù)的1%～5%。RSA病因復(fù)雜，孕婦黃體功能不全、甲狀腺功能低下、染色體異常、自身免疫等為早期流產(chǎn)常見(jiàn)原因，先天性子宮畸形、子宮發(fā)育異常、宮腔粘連、子宮肌瘤等則是晚期流產(chǎn)的常見(jiàn)原因。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展以及多學(xué)科的交叉發(fā)展，對(duì)RSA的發(fā)病機(jī)制不斷有新的認(rèn)識(shí)，以下對(duì)復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的病因?qū)W研究進(jìn)展做一綜述。

1 解剖因素

解剖因素是最早被發(fā)現(xiàn)的原因，既包括各種先天性子宮畸形、宮頸功能發(fā)育障礙等先天性疾病，同時(shí)也包括子宮肌瘤、宮腔內(nèi)粘連、宮頸息肉的后天性疾病。具體機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：（1）血供不足。大部分發(fā)育異常的子宮血供都要比正常的少，尤其在妊娠后血供更加不足，子宮供血不良造成妊娠后蛻膜形成不良，進(jìn)而影響胎兒發(fā)育成長(zhǎng)而導(dǎo)致流產(chǎn)。（2）宮腔空間狹小。各種原因造成的子宮宮腔空間狹小，妊娠后隨著宮腔壓力逐步增大，易發(fā)生流產(chǎn)，常見(jiàn)到有單角子宮、宮腔粘連等。（3）宮頸功能障礙。發(fā)育異常的子宮大多同時(shí)伴有宮頸功能障礙，極易發(fā)生中孕期反復(fù)流產(chǎn)。同時(shí)部分宮頸功能不全患者宮頸肌肉組織與結(jié)締組織比例嚴(yán)重失衡，也造成RSA的發(fā)生。但在臨床工作中常常發(fā)現(xiàn)許多孕婦存在子宮畸形，但這些孕婦多能實(shí)現(xiàn)孕足月，并通過(guò)自然分娩或剖宮產(chǎn)術(shù)得到順利生產(chǎn)，因此不少國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為即使有子宮畸形的婦女不一定有生殖問(wèn)題，這一比例約占50%[2]。

2 內(nèi)分泌因素

內(nèi)分泌因素涉及多種激素，包括血清孕酮、血清雌二醇、促卵泡成熟素、黃體生成激素、雄激素、催乳素等。血清孕酮水平低下是習(xí)慣性流產(chǎn)的主要內(nèi)分泌因素；雌二醇主要由卵泡、黃體分泌，排卵前由卵泡分泌的雌二醇減少，致使子宮內(nèi)膜發(fā)育緩慢，排卵后，由卵泡轉(zhuǎn)化的黃體分泌雌二醇功能仍未得到較好改善，致使孕激素不能充分作用于子宮內(nèi)膜，更加重了子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，胚胎著床阻礙而導(dǎo)致流產(chǎn)；促卵泡成熟素主要功能是促進(jìn)卵泡成熟和發(fā)育，RSA患者常表現(xiàn)為卵泡早期和中期促卵泡成熟素水平較低，這種促卵泡成熟素水平低下可能與黃體生成素釋放激素分泌異常有關(guān)；黃體生成激素的主要作用是在促卵泡成熟素的協(xié)同下促使排卵，形成黃體并分泌孕激，可因排卵前雌激素分泌不足，致黃體發(fā)育不良而過(guò)早萎縮。黃體發(fā)育不全時(shí)，則分泌功能欠佳，使孕酮分泌量不足。由于孕期不足，往往形成早期流產(chǎn)。此外高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、高胰島素血癥、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、甲狀腺疾病等疾病引起的內(nèi)分泌改變也是引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要因素，主要機(jī)制是影響下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，表現(xiàn)為孕激素及其代謝產(chǎn)物異常分泌，從而引起早期流產(chǎn)發(fā)生[3]。

3 遺傳學(xué)因素

在遺傳學(xué)因素中染色體異常是RSA最為常見(jiàn)的誘發(fā)因素。妊娠2個(gè)月而發(fā)生的自然流產(chǎn)者中，約有50%的胚胎有染色體異常。RSA患者染色體異常主要包括數(shù)量異常及結(jié)構(gòu)異常，比較常見(jiàn)的染色體結(jié)構(gòu)異常通常是易位和倒位，包括平衡易位和臂間倒位，而數(shù)量異常。染色體異常除由雙親雙方染色體異常直接遺傳給胚胎外，還可能是父母雙方染色體正常，但其生殖細(xì)胞或形成的受精卵受到各種內(nèi)外致畸因素的干擾，影響正常的細(xì)胞分裂，致使胚胎染色體異常，不能繼續(xù)正常發(fā)育，造成胚胎流產(chǎn)。

4 感染因素

生殖道微生物感染是導(dǎo)致流產(chǎn)的重要因素之一。微生物經(jīng)上行或血行途徑感染子宮內(nèi)膜、胎膜、羊水或胎兒而導(dǎo)致流產(chǎn)。比較常見(jiàn)的有人巨細(xì)胞病毒、弓形蟲(chóng)、沙眼衣原體；此外解脲支原體、李斯特氏菌、微小病毒B19、蒼白螺旋體、風(fēng)疹病毒及人免疫缺陷病毒也可經(jīng)上行或血行性傳播感染子宮內(nèi)膜，或傳給胎兒造成流產(chǎn)[4]。研究表明生殖道上行性感染大部分發(fā)生在妊娠3個(gè)月以前，妊娠超過(guò)3個(gè)月，隨著妊娠時(shí)間逐步延長(zhǎng)，由于胎膜的屏障保護(hù)作用以及羊水抗感染作用逐步增加而使逆行性感染逐步減弱。

5 免疫因素

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展及相關(guān)學(xué)科的交叉發(fā)展，對(duì)RSA的發(fā)病機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，RSA發(fā)病與免疫因素關(guān)系密切，大約有50%的RAS與免疫因素有關(guān)[5]。從免疫學(xué)角度來(lái)講，流產(chǎn)是母體和胎兒之間發(fā)生免疫排斥反應(yīng)所致。目前，由免疫因素引起的RSA主要分自身免疫型和同種免疫型兩大類(lèi)。

5.1 自身免疫型

自身免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)針對(duì)自身抗原或致敏的淋巴細(xì)胞識(shí)別并發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生自身抗體而發(fā)生的免疫應(yīng)答反應(yīng)。自身免疫型RSA最常見(jiàn)的自身抗體是抗磷脂抗體，主要包括狼瘡抗凝因子和抗心磷脂抗體。Rand JH[6]提出抗心磷脂抗體主要通過(guò)干擾胎盤(pán)，羊膜的形成和發(fā)育而導(dǎo)致RSA。此外，抗子宮內(nèi)膜抗體可與子宮內(nèi)膜中的靶抗原結(jié)合，發(fā)生抗原子宮內(nèi)膜反應(yīng)，激活抗體系統(tǒng)，補(bǔ)體的活化可引起子宮內(nèi)膜的免疫病理?yè)p傷，干擾、妨礙受精卵的植入和胚胎的發(fā)育，最終導(dǎo)致不孕和流產(chǎn)；抗精子抗體能夠降低精子的活力，減弱精子穿透宮頸黏液和透明帶的能力，干擾精子受精及胚囊植入造成流產(chǎn)；腫瘤壞死因子α主要由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與正常妊娠過(guò)程中的多種生物學(xué)功能調(diào)節(jié)[7]，異常分泌的腫瘤壞死因子α可刺激巨嗜細(xì)胞和羊膜細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素類(lèi)物質(zhì)進(jìn)而干擾凝血系統(tǒng)，引起胎盤(pán)血栓形成，損壞蛻膜血管；抗甲狀腺抗體升高，會(huì)導(dǎo)致妊娠時(shí)抗甲狀腺抗體對(duì)胎盤(pán)反應(yīng)性增高，導(dǎo)致胎盤(pán)功能降低，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。

5.2 同種免疫型

20世紀(jì)80年代對(duì)同種免疫型RSA的研究主要集中在封閉抗體上。封閉抗體存在于正常孕婦的血清中，是一種具有特異性的IgG抗體，它能夠抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)，封閉母體淋巴細(xì)胞對(duì)滋養(yǎng)層的細(xì)胞毒作用，防止輔助T細(xì)胞識(shí)別胎兒抗原，并可阻止母親免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎的攻擊[8]。封閉抗體陰性的母體對(duì)胚胎之父系抗原識(shí)別異常而產(chǎn)生免疫低反應(yīng)性，導(dǎo)致母體封閉抗體和保護(hù)性抗體缺乏，引起細(xì)胞免疫及體液免疫異常，使得胚胎遭受異常免疫系統(tǒng)的攻擊而造成的流產(chǎn)。

近幾年研究熱點(diǎn)集中在炎癥細(xì)胞及其細(xì)胞因子構(gòu)成的復(fù)雜炎癥反應(yīng)上。

5.2.1 T細(xì)胞及細(xì)胞因子 子宮蛻膜T細(xì)胞散在分布于子宮基膜、血管、內(nèi)皮等處，其數(shù)量在整個(gè)月經(jīng)周期是穩(wěn)定的。妊娠過(guò)程中，胎兒視為母體的半同種移植物，母胎界面的免疫處于抑制狀態(tài)才能維持正常妊娠，生殖免疫學(xué)家的認(rèn)為妊娠期母體T細(xì)胞反應(yīng)被抑制以阻止排斥反應(yīng)[9]。根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同，T細(xì)胞分為T(mén)h0、Th1、Th2和Th3共4種亞群。Th1、Th2是參與妊娠過(guò)程的主要亞群，Th1主要功能是促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，造成炎癥和組織損傷，抑制胚胎著床，同時(shí)抑制滋養(yǎng)細(xì)胞生成，不利于妊娠維持；Th2主要功能是介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，促進(jìn)抗體形成，抑制免疫炎癥，減少過(guò)度損傷，有利于胚胎著床及發(fā)育。Wegmann TG等[10]首次提出妊娠是以Th2型細(xì)胞因子為主的生理現(xiàn)象，蛻膜組織中的Th1/Th2對(duì)正常妊娠的維持起著重要作用，當(dāng)這一比值向Th1偏離時(shí)，則可能損傷胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞和胎兒，導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生，稱為“Th1/Th2偏離”。5.2.2自然殺傷（NK）細(xì)胞 妊娠早期，蛻膜中出現(xiàn)大量NK細(xì)胞，主要分布在著床部位周?chē)?。Trundley A等[11]根據(jù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)妊娠20周后NK細(xì)胞的數(shù)量開(kāi)始明顯下降，直至孕晚期完全消失。根據(jù)細(xì)胞膜表面標(biāo)記，可將NK細(xì)胞分為兩個(gè)亞型：CD+56CD-16，另一類(lèi)為CD+56CD+16，其中CD+56CD-16占大多數(shù)，超過(guò)90%，前者有免疫抑制和免疫營(yíng)養(yǎng)作用，對(duì)胚胎起免疫防護(hù)和營(yíng)養(yǎng)作用，后者含有溶細(xì)胞顆粒，對(duì)胚胎起免疫殺傷和排斥作用。因此，NK細(xì)胞殺傷活性增強(qiáng)可能是RSA的發(fā)病原因之一[12]。

6 其他因素

研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳的患者，妊娠時(shí)增加了流產(chǎn)的概率；另外，同型半胱氨酸癥、葉酸或維生素B12缺乏與RSA關(guān)系密切；隨著人類(lèi)社會(huì)已經(jīng)進(jìn)入了生物-心理-社會(huì)新的醫(yī)學(xué)模式，同時(shí)醫(yī)學(xué)和心理學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展，在健康和疾病問(wèn)題上，要同時(shí)考慮生物的、心理的以及社會(huì)的各種因素的綜合作用，越來(lái)越多的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)被證實(shí)與精神心理因素密切相關(guān)。

7 展望

RSA的病因復(fù)雜，很多發(fā)病機(jī)制還不明確，尤其某些反復(fù)流產(chǎn)病例根據(jù)現(xiàn)在掌握的知識(shí)和技術(shù)還無(wú)法查明其發(fā)病原因。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，特別是現(xiàn)代分子細(xì)胞技術(shù)的長(zhǎng)足進(jìn)步，對(duì)RSA的病因?qū)W研究會(huì)更加深入。今后免疫型RSA將是研究重點(diǎn)，研究從各免疫職能細(xì)胞之間的相互作用、各免疫職能細(xì)胞與滋養(yǎng)細(xì)胞的相互作用以及神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)各免疫職能細(xì)胞的調(diào)節(jié)等方面著手，探討同種免疫型RSA的發(fā)病機(jī)制。

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