肝臟移植術(shù)后常見膽道并發(fā)癥臨床研究進(jìn)展

李冰 邢萬金 張生彬

自1963年美國Thomas Starzl教授成功實(shí)施世界首例人同種異體原位肝臟移植術(shù)以來，已經(jīng)歷了半個世紀(jì)，目前肝臟移植已成為治療終末期肝病患者的最佳選擇。雖然肝臟移植技術(shù)日趨成熟，手術(shù)成功率和5年生存率都有了顯著提高，但在膽道并發(fā)癥防治方面卻進(jìn)展緩慢，臨床中常因此導(dǎo)致移植肝失功能或受體死亡，嚴(yán)重影響了手術(shù)效果及患者預(yù)后，亟待改善。

1 膽道并發(fā)癥的分類及病因

肝臟移植術(shù)后膽道并發(fā)癥按臨床表現(xiàn)可分為膽道狹窄、膽漏、膽道結(jié)石（或淤泥）、膽道感染、膽道出血和Oddi括約肌功能障礙等，其中以膽道狹窄和膽漏最常見。各型膽道并發(fā)癥發(fā)生時期有所不同，按發(fā)病時間又分為早期和晚期膽道并發(fā)癥，一般術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生者稱為早期膽道并發(fā)癥，3個月以上發(fā)生者稱為晚期膽道并發(fā)癥[1]。唐彬等[2]對172例肝移植術(shù)后不同類型膽道并發(fā)癥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)膽漏均發(fā)生在術(shù)后100 d內(nèi)，且在術(shù)后早期（<30 d）膽道并發(fā)癥中占52.9%。晚期膽道并發(fā)癥中，膽道結(jié)石及膽道感染的例數(shù)與比例有明顯上升，有不少發(fā)生在術(shù)后1～2年，而膽管狹窄無論在早期還是晚期并發(fā)癥中均占據(jù)了相當(dāng)比例（早期58.8%，晚期60%），其中吻合口狹窄發(fā)生的時間比非吻合口狹窄相對稍早。

1.1 膽道狹窄 膽道狹窄有吻合口狹窄和非吻合口狹窄之分，其中非吻合口狹窄被認(rèn)為是膽道并發(fā)癥中最為棘手的類型。吻合口狹窄的形成機(jī)制可能與張力和缺血相關(guān)，其中張力太高是一個重要因素[3]。非吻合口狹窄可能是多因素的，任何損傷膽道上皮的因素，包括肝動脈血栓、儲存損傷、缺血時間延長均會促進(jìn)非吻合口狹窄的發(fā)展[4]。研究表明，非吻合口膽道狹窄常與肝動脈血栓有關(guān)，不伴有肝動脈血栓的非吻合口膽道狹窄較為少見[5-6]。此外，膽鹽可誘導(dǎo)膽管上皮損傷，是肝臟移植術(shù)后出現(xiàn)非吻合口膽道狹窄的又一因素[7-8]。排異反應(yīng)、巨細(xì)胞病毒感染、原發(fā)性硬化性膽管炎則是肝臟移植遠(yuǎn)期膽道狹窄的原因[9]。

1.2 膽漏 膽漏可分為吻合口直接漏和與T管等膽道支架相關(guān)的膽漏，有時膽道狹窄與膽漏兩者同時出現(xiàn)。吻合口直接漏與膽道重建技術(shù)密切相關(guān)，膽道重建中如過多破壞膽道的血供，可導(dǎo)致膽道缺血，發(fā)生吻合口漏。原位肝移植膽道重建中是否常規(guī)放置T管，放置T管后是否增加膽漏的發(fā)生率，一直是臨床中爭議的話題。在Riediger等[10]的研究中，META分析了639例肝移植患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T管組和非T管組膽道并發(fā)癥總發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.85）；兩組中出現(xiàn)膽漏者分別為24和22例，膽漏發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.77）；出現(xiàn)膽道狹窄分別為14和31例，非T管組患者發(fā)生膽道狹窄比T管組更為常見（P=0.02）。研究表明，雖然膽道重建中使用T管可以防止膽道狹窄的發(fā)生，但沒有明確的證據(jù)支持原位肝移植術(shù)中需應(yīng)用T管。在Huang等[11]的一項(xiàng)類似研究中證實(shí)，使用T型管可降低膽道狹窄的發(fā)生率，且并不增加其他膽道并發(fā)癥的發(fā)生率。而目前多數(shù)研究表明，不放置T管的膽道吻合術(shù)能有效降低膽道吻合口膽漏的發(fā)生，正被越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)所采用[12]。

1.3 膽道結(jié)石 膽道結(jié)石、淤泥常發(fā)生于肝臟移植后期。肝臟移植術(shù)后膽道檢查有5%～6%的患者有膽管充盈缺損，膽管炎是膽道結(jié)石、淤泥患者的常見表現(xiàn)，并且40%的膽管充盈缺損患者并發(fā)膽道狹窄[13]。肝移植術(shù)后發(fā)生的膽管“結(jié)石”同臨床膽石癥的結(jié)石在形成原因、發(fā)病機(jī)理、結(jié)石成分及物理形態(tài)都是完全不同的，其形成的機(jī)理可能是由于供肝的熱缺血、冷缺血及冷儲存時間過長所致[14]。易述紅等[15]研究表明，膽道狹窄是肝移植術(shù)后膽道結(jié)石的主要原因，膽道黏膜的缺血壞死合并膽道感染是膽泥形成的主要機(jī)制。陳煥偉等[16]認(rèn)為，肝移植術(shù)后發(fā)生膽道結(jié)石及膽泥主要與缺血再灌注損傷、膽道沖洗不充分以及膽道供血不足等有關(guān)。

2 膽道并發(fā)癥的預(yù)防

對膽道并發(fā)癥的預(yù)防應(yīng)貫穿于供肝切取和保存、手術(shù)重建和術(shù)后隨訪治療的每一個環(huán)節(jié)。在供肝獲取的過程中必須注意膽道的沖洗，如果沒有對膽道進(jìn)行沖洗，容易發(fā)生膽道上皮細(xì)胞損傷，繼發(fā)膽道狹窄或膽道內(nèi)膽泥形成[17]。在修剪肝動脈時，因肝動脈的變異十分常見，如果對這些變異沒有充分的了解而剔除了部分變異的肝動脈分支，會導(dǎo)致該肝動脈分支供應(yīng)的膽管狹窄、膽汁瘤形成。

膽管重建被視為肝臟移植的“阿基里斯踵”[18]，對術(shù)后膽道并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。在過去的十幾年間，膽道重建中有多項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)，如受體膽管與供體肝總管的端側(cè)吻合，供肝膽管成形術(shù)，支架、T形管的應(yīng)用等，然而始終沒有一項(xiàng)措施被認(rèn)為可高效降低膽道并發(fā)癥[19]。圍膽道重建環(huán)節(jié)要注意縮短溫缺血時間并注重供肝動脈和供受體膽管血供保護(hù)、受體膽管下端探查、膽管吻合微張力等技巧和細(xì)節(jié)，降低膽道并發(fā)癥發(fā)生。在修剪膽道時，要保留膽總管周圍的纖維組織，這樣能充分保留膽總管的血供，減少膽道吻合口狹窄和膽漏的發(fā)生。關(guān)于膽管端端吻合時供受體膽管長度問題，多數(shù)學(xué)者強(qiáng)調(diào)無張力吻合原則。為避免因張力太高而引發(fā)吻合口狹窄，手術(shù)時向遠(yuǎn)心端下移的肝靜脈吻合有利于膽管-膽管端端吻合，該方法可以縮短受者需要的總膽管長度，并大大減小張力，從而避免膽道狹窄[3]。也有學(xué)者認(rèn)為，如果吻合過程無張力，吻合后肝臟恢復(fù)自然狀態(tài)，吻合口則有略迂曲甚至成角的可能，而在吻合過程采取微張力原則，吻合后自然狀態(tài)則無扭曲成角，故推薦膽管端端吻合最好采用微張力原則[20]。

3 膽道并發(fā)癥的治療

雖然膽道并發(fā)癥導(dǎo)致肝移植患者較高的發(fā)病率和機(jī)會性死亡率，但早期發(fā)現(xiàn)和及時治療仍可收到滿意的治愈率。非手術(shù)治療具有較高的成功率，臨床中常作為主要的治療手段。術(shù)后少量的膽漏可采用保守治療，膽汁充分引流、膽管充分減壓處理后，大多能得到較好的治療；對于腹腔內(nèi)積液較多或呈包裹性者、伴發(fā)膽汁瘤或膽膿腫者，可在B超或CT引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺置管引流也多可治愈；對肝動脈血供差而引起的膽漏，非手術(shù)治療效果有限，常需手術(shù)治療。對于膽道狹窄患者，放置內(nèi)支架可以可實(shí)現(xiàn)長期的通暢及較高的緩解率[21]，可以借鑒應(yīng)用。吻合口并發(fā)癥經(jīng)充分的治療后，可達(dá)到較高的成功率，但是非吻合口狹窄病例仍有相當(dāng)數(shù)目的移植肝出現(xiàn)失功能[22]。對于膽道結(jié)石、淤泥的患者，可以嘗試內(nèi)鏡治療，90%的患者經(jīng)內(nèi)鏡治療可成功取出結(jié)石，但即使反復(fù)干預(yù)通常也不能完全和永久地清除膽管樹中的結(jié)石或淤泥。

膽道并發(fā)癥仍是肝臟移植面臨的重要術(shù)后并發(fā)癥，各種膽道并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)和病因不盡相同，但相互之間卻存有聯(lián)系。膽道并發(fā)癥應(yīng)以預(yù)防為主，防治結(jié)合。預(yù)防不僅體現(xiàn)在手術(shù)操作本身，還要注重術(shù)后隨訪治療的各個環(huán)節(jié)；通過加強(qiáng)術(shù)后的監(jiān)測隨訪，及時發(fā)現(xiàn)早期膽道并發(fā)癥并給予積極治療，可以挽救移植肝，確保移植療效。但目前很多膽道并發(fā)癥的具體病因尚不明確，在技術(shù)細(xì)節(jié)上還存在眾多爭議，今后需進(jìn)一步深入研究。

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