CA19-9與胰腺癌放化療之間的關(guān)系

邵銀劍 王穎杰

1.安徽醫(yī)科大學(xué)，安徽合肥 230032；2.解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京 100142

胰腺癌惡性度高，預(yù)后差。早期癥狀不明顯，約85%的患者診斷時(shí)已經(jīng)是局部晚期或轉(zhuǎn)移（Ⅲ期或Ⅳ期），5%～15%的胰腺癌患者能夠手術(shù)切除[1]。即使早期胰腺癌手術(shù)切除后，其5年生存率僅有20%～30%[2]，手術(shù)不能切除的胰腺癌1年生存率僅5.5%～21%[3-4]?；煛⒎暖?、放化療聯(lián)合及新輔助放化療成為局部晚期胰腺癌或轉(zhuǎn)移胰腺癌最常用的治療方式[5-6]。CA19-9作為胰腺癌最常用的腫瘤標(biāo)志物在胰腺癌的臨床應(yīng)用中起了重要作用[7]，本文主要就CA19-9在胰腺癌放、化療中的變化及CA19-9水平、治療前后的變化對(duì)臨床療效的預(yù)測等方面進(jìn)行綜述。

1 胰腺癌患者血清CA19-9對(duì)放化療的反應(yīng)

放化療作為局部晚期胰腺癌的主要治療方式，其放療的劑量分割模式、劑量及化療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在不同放療技術(shù)及劑量分割模式和不同的化療方案治療后，治療前CA19-9升高的患者完成治療后大部分患者的CA19-9下降＞50%[8-10]。同樣采用50.4 Gy/28次的劑量模式，Ko等[8]使用吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案，63%（11/18）的患者CA19-9下降＞50%，其中7例完成全部治療的患者CA19-9水平下降率全部大于50%。而Sudo等[9]采用S-1（替吉奧）化療方案同步放化療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，93%（27/29）治療前CA19-9升高的患者治療后CA19-9下降＞50%。與上述兩項(xiàng)試驗(yàn)不同，Koong等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，同步放化療[5-氟尿嘧啶（5-Fu），調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）45 Gy/25次]后局部追加單次25 Gy的立體定向放療，62%治療前CA19-9升高的患者完成治療后CA19-9下降＞50%。以上研究表明，對(duì)于治療前CA19-9升高的患者，治療完成后大多數(shù)患者的CA19-9下降＞50%。

治療前CA19-9水平明顯升高的胰腺癌患者放化療后，CA19-9水平較治療前明顯下降[11-13]。Shen等[11]采用賽博刀高分次劑量模式治療了20例局部晚期胰腺癌患者，治療后CA19-9水平較治療前明顯下降（287U/mL比45U/mL，P＜0.05）。Small等[12]報(bào)道的一項(xiàng)多中心的Ⅱ期常規(guī)同步放化療臨床研究，治療后 CA19-9 明顯下降[（228±347）U/mL比（1241±2124）U/mL，P=0.006]。而 Small等[13]關(guān)于局部晚期胰腺癌同步放化療聯(lián)合貝伐單抗靶向治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)與上述研究相識(shí)的結(jié)果。以上研究表明治療前CA19-9水平升高的胰腺癌患者放化療后CA19-9水平明顯下降，但未對(duì)治療前、后CA19-9水平與胰腺癌放化療預(yù)后相關(guān)性進(jìn)行進(jìn)一步研究分析。

2 治療前CA19-9水平與胰腺癌放化療預(yù)后之間的關(guān)系

治療前CA19-9水平用于預(yù)測胰腺癌患者放化療預(yù)后的研究已經(jīng)取得了一定的成果[14-20]。Huang等[14]通過55例局部晚期胰腺癌的同步放化療結(jié)果顯示，當(dāng)患者的CA19-9≤1000 U/mL和KPS＞80時(shí)，意味著更長的生存期（OS）和疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）（均 P＜0.01），多因素分析提示CA19-9≤1000 U/mL和KPS＞80可作為胰腺癌良好預(yù)后的預(yù)測因子。Koom等[15]采用同步放化療治療的69例局部晚期胰腺癌的研究取得了與上述相似的結(jié)果：治療前CA19-9＞1200 U/mL[中位生存期（MST），8 個(gè)月比 13 個(gè)月，P=0.002]， 治療后 CA19-9＞100 U/mL （MST 17個(gè)月比10個(gè)月，P=0.0003），治療后 CA19-9下降≤40%（MST 13個(gè)月比10個(gè)月，P=0.005），多因素分析示上述三因素是胰腺癌不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。SAKK 44/00試驗(yàn)[16]通過分析175例胰腺癌化療后CA19-9下降的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CA19-9低于中位數(shù)[59×ULN，ULN（20～37 U/mL）]時(shí)患者可獲得更長的MST（5.8個(gè)月比10.3個(gè)月，P ＜0.0001）。安欣等[17]通過晚期胰腺癌化療的結(jié)果顯示：CA19-9＜682 U/mL的患者較CA19-9≥682 U/mL獲得了更長的MST（9.6個(gè)月比5.1個(gè)月，P=0.001）。Wasan等[18]設(shè)計(jì)的一項(xiàng)吉西他濱聯(lián)合阿西替尼和吉西他濱單藥對(duì)照的Ⅱ期臨床研究，吉西他濱組治療前CA19-9水平較低的患者獲得了更長的MST（12.2個(gè)月比5.0個(gè)月，P＜0.0001），在聯(lián)合治療組也得到了相同的結(jié)果。上述研究結(jié)果表明，治療前CA19-9水平與胰腺癌放化療預(yù)后關(guān)系密切，患者較低的CA19-9水平往往預(yù)示著更長的MST。這一結(jié)論在ESPAC-3的研究[19]以及RTOG9704試驗(yàn)[20]進(jìn)一步得到了證實(shí)。而Schellenberg等[21]采用賽博刀單次劑量25 Gy聯(lián)合化療治療16例局部晚期胰腺癌的結(jié)果顯示，治療前及治療后CA19-9正常的患者M(jìn)ST較CA19-9水平一直升高者明顯延長 （13.3個(gè)月比7.3個(gè)月，P＜0.01），但治療前CA19-9水平正常的患者較CA19-9升高者M(jìn)ST延長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.7個(gè)月比9.6個(gè)月，P＞0.05），這一結(jié)論與CORGI-U[22]同步放化療的多中心試驗(yàn)研究結(jié)果相似：治療前CA19-9低于中位值（773 U/mL）者獲得了較長的MST，但兩者之間無明顯差異（19個(gè)月比11個(gè)月，P=0.63）。以上研究結(jié)果顯示，胰腺癌患者治療前較低的CA19-9水平預(yù)示著較長的生存期，但這種差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚需要進(jìn)一步證實(shí)。

3 治療后CA19-9下降幅度與胰腺癌放化療預(yù)后之間的關(guān)系

雖然大部分治療前CA19-9升高的患者治療后CA19-9下降＞50%，但上述研究未能進(jìn)一步明確CA19-9下降＞50%與胰腺癌放化療后腫瘤緩解及預(yù)后之間的關(guān)系。治療后CA19-9下降＞50%與胰腺癌的腫瘤緩解及預(yù)后之間的關(guān)系已經(jīng)取得了一定的研究成果[23-26]。Rocha Lima等[23]通過對(duì)晚期胰腺癌吉西他濱單藥或聯(lián)合伊立替康的對(duì)照研究結(jié)果表明，無論是吉西他濱單藥還是聯(lián)合化療，CA19-9下降＞50%均可作為腫瘤緩解的預(yù)測因子（NPV，陰性預(yù)測值 94.8%），CA19-9升高與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)（PPV，陽性預(yù)測值 82.8%）。夏念信等[24]通過雙途徑化療或聯(lián)合放療的對(duì)照研究，聯(lián)合治療組CA19-9下降較單純化療組明顯（下降率＞50%為陽性，90.0%比22.2%，P＜0.05），聯(lián)合組較對(duì)照組12個(gè)月的生存率和MST（50%比9.1%；13.1個(gè)月比8.7個(gè)月，均P＜0.05）明顯提高，但作者未對(duì)CA19-9下降＞50%與生存率及MST之間的相關(guān)性進(jìn)一步分析。Stemmler等[25]分析了87例晚期胰腺癌患者吉西他濱聯(lián)合順鉑化療的結(jié)果，93%（14/15）的影像上腫瘤緩解者CA19-9下降均≥50%，且對(duì)于CT單獨(dú)評(píng)價(jià)的腫瘤緩解者而言，CA19-9下降≥50%的患者較CA19-9下降＜50%的患者獲得了更長的 MST（295 d；95%CI：285～445 比 174 d；95%CI：134～198；P=0.022）。Wong 等[26]回顧分析了 75 例Ⅳ期胰腺癌吉西他濱聯(lián)合順鉑及貝伐單抗靶向治療的結(jié)果，當(dāng)完成治療后CA19-9下降＞50%時(shí)，患者獲得了更長的 TTP（3.6個(gè)月比 1.8個(gè)月，P＜0.0001）和 MST（9.2個(gè)月比6.8個(gè)月，P＜0.0001）。以上研究均表明，通過有效的放化療后CA19-9下降＞50%可獲得更好的腫瘤緩解或更長的MST，但SAKK 44/00試驗(yàn)[16]結(jié)果顯示，治療后CA19-9下降≥50%較CA19-9下降＜50%獲得了更長的MST，但兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （10.1個(gè)月比 8.6個(gè)月，P=0.53）。綜上所述，完成治療后CA19-9下降≥50%的胰腺癌患者可以獲得更長的MST，但是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尚需進(jìn)一步證實(shí)。

以上研究均是基于CA19-9下降≥50%這一標(biāo)準(zhǔn)，尚有部分臨床研究不以CA19-9下降≥50%為參考指標(biāo)，而是以其他下降百分率為參考指標(biāo)，得到了與下降≥50%相似的研究結(jié)果[15,17,26-27]。Wong等[26]研究結(jié)果顯示，不僅CA19-9下降≥50%與放化療預(yù)后密切相關(guān)，當(dāng)CA19-9下降≥75%時(shí)，患者獲得了更長的TTP（6.7個(gè)月比3.9個(gè)月，P＜0.0001）和總 MST（12.2個(gè)月比 7.5個(gè)月，P＜0.0001）。CA19-9下降≥25%時(shí)，得到了相同結(jié)果。安欣等[17]通過吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案治療晚期胰腺癌得到了CA19-9下降＜25%（HR 0.248，P=0.001）的患者預(yù)后較差的結(jié)果，CA19-9下降≥25%還與腫瘤客觀緩解率（47.8%比10.5%，P=0.002）和臨床獲益率（69.2%比 8.0%，P＜0.001）密切相關(guān)。Maisey等[27]通過接受化療的154例胰腺癌患者的多因素分析顯示，CA19-9下降≥20%與 OS密切相關(guān)（HR 1.9，95%CI：1.1～3.4，P=0.019）。而 Koom 等[15]69 例局部晚期胰腺癌同步放化療的研究結(jié)果顯示：治療后影像學(xué)緩解者的CA19-9下降幅度明顯高于未緩解者（中位值，93%比72%，P=0.002），腫瘤緩解與CA19-9的下降明顯相關(guān)（P=0.03），且CA19-9下降≤40%是胰腺癌不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （P=0.005）。目前，基于上述研究所采用的CA19-9下降幅度標(biāo)準(zhǔn)，尚無結(jié)果相反的報(bào)道。

綜上所述，CA19-9與胰腺癌放化療的關(guān)系總結(jié)如下：治療前CA19-9升高的胰腺癌患者在放化療后大部分患者的CA19-9水平明顯下降；治療前患者較高的CA19-9水平，預(yù)示著較短的MST；治療后CA19-9下降≥50%較CA19-9下降＜50%的患者M(jìn)ST延長：無論是治療前較高的CA19-9水平還是治療后CA19-9下降＜50%，患者M(jìn)ST較治療前較低的CA19-9水平和CA19-9下降≥50%明顯縮短，但這種差異是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚存在爭議。當(dāng)治療后CA19-9下降的幅度采用50%以外的標(biāo)準(zhǔn)時(shí) （20%、25%、40%、75%），其所得的MST分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

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