頭孢拉定緩釋片的研制

王 蘭， 龔 頻， 張 楠， 張 瑞

(陜西科技大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院， 陜西 西安 710021)

0 引言

頭孢拉定適用于敏感菌所致的耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等，由于其抗菌譜較廣、不良反應(yīng)輕微、價(jià)格適中和使用方便，近20年來(lái)，在我國(guó)臨床應(yīng)用甚為廣泛，已成為臨床抗感染的一線用藥，而且是腎毒性最低的一代頭孢，其安全性好、毒性低，是孕婦和哺乳期婦女的最佳選擇，但頭孢拉定t1/2約為1 h，市售大多為普通膠囊和普通片劑，需要頻繁給藥，患者順應(yīng)性較差.

本文依據(jù)中國(guó)藥典對(duì)緩釋制劑的要求，采用累積釋放率為指標(biāo)，以丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)為緩釋骨架材料，通過(guò)篩選處方、工藝制備出符合要求的頭孢拉定緩釋片，分析其釋藥機(jī)制，并對(duì)一些可能影響藥物釋放度的因素進(jìn)行考察.

1 藥品與儀器

頭孢拉定(浙江昂利康制藥有限公司)，丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)(湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司)，鹽酸(北京化工廠)，磷酸二氫鉀(天津市東麗區(qū)天大化學(xué)試劑廠)，氫氧化鈉(天津市恒光化學(xué)試劑制造有限公司)，乳糖、硬脂酸鎂(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司).

UV-1800紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京瑞利分析儀器公司), 752型紫外可見(jiàn)光分光光度計(jì)(上海光譜儀器有限公司)，ZRS-8G智能溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)，TDP單沖式壓片機(jī)(上海天合制藥機(jī)械廠)，JA2003N分析天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司).

2 體外釋放度測(cè)定方法建立[1]

2.1 不同介質(zhì)中紫外檢測(cè)最大吸收波長(zhǎng)的選擇

分別配制在0.1 mol/L鹽酸溶液、pH7.4磷酸鹽緩沖液中適宜濃度的頭孢拉定溶液，在200～400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，確定其最大吸收波長(zhǎng)，分別為257 nm與262 nm.其紫外掃描圖如圖1、圖2所示.

2.2 不同介質(zhì)中標(biāo)準(zhǔn)曲線方程的建立

圖1 頭孢拉定在0.1 mol/L鹽酸溶液中

圖2 頭孢拉定在pH7.4磷酸鹽緩沖液中

精密稱取頭孢拉定0.01 g，分別用0.1 mol/L鹽酸溶液與pH7.4的磷酸鹽緩沖液溶解定容至200 mL，精密量取2.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0 mL分別置于10 mL容量瓶中，定容，搖勻，以相應(yīng)介質(zhì)做空白對(duì)照，分別在257 nm與262 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，并根據(jù)結(jié)果繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果為：A=0.005C+0.059 9(R2=0.997 8，n=6)與A=0.007 1C+0.003 4(R2=0.997 7，n=7).

3 處方與制備工藝篩選

3.1 處方篩選

根據(jù)基本處方配比，調(diào)節(jié)丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)用量依次為20%、30%、40%、50%優(yōu)化處方，從圖3中可以得出隨著丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)用量的增加，累積釋放率呈現(xiàn)減緩趨勢(shì)，但在用量為40%、50%時(shí)，累積釋放率整體已變化不大，且緩釋片緩釋效果已達(dá)到國(guó)家藥典要求，為了進(jìn)一步確定丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)的最佳用量，制備丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)用量為35%的樣品，結(jié)果如圖3.

圖3 丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)最佳用量的篩選

圖3顯示丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)用量35%時(shí)累積釋放率變化曲線與用量40%、50%時(shí)幾乎相似，且釋藥速率曲線均符合2010版國(guó)家藥典規(guī)定，為最佳用量.由此得到最優(yōu)處方見(jiàn)表1.

表1 最優(yōu)處方

3.2 制備工藝篩選

圖4 制備工藝對(duì)釋藥速率的影響曲線

分別對(duì)濕法制粒法，粉末直接壓片法二種方法從制備過(guò)程的難易程度和對(duì)釋藥速率的影響進(jìn)行比較，結(jié)果如圖4.由圖4可知，從制備過(guò)程的難易程度和對(duì)釋藥速率的影響的比較可知，粉末直接壓片法較適于頭孢拉定緩釋片的制備[2].

4 緩釋片重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)[3]

在相同實(shí)驗(yàn)條件下，將由相同制備工藝制備出的3批緩釋片(分別記為01、02、03)分別進(jìn)行釋放度試驗(yàn). 結(jié)果如圖5，顯示頭孢拉定緩釋片的批間制備工藝重現(xiàn)性好，3批制劑的釋放曲線之間相差不大.

圖5 01、02、03批緩釋片釋藥速率曲線

5 釋放均一性實(shí)驗(yàn)[3]

將最優(yōu)處方在相同制備工藝下制備3批樣品01、02、03, 用其中1批制劑置4杯溶出儀中按釋放度測(cè)定方法測(cè)定釋放度，以考察其釋放均一性，如圖6，結(jié)果顯示所制備的頭孢拉定緩釋片的批內(nèi)釋放均一性良好.

圖6 批內(nèi)4片緩釋片釋藥速率曲線

6 非處方因素對(duì)釋放度影響的考察[4-7]

6.1 體外釋藥試驗(yàn)方法的考察

分別用籃法和漿法進(jìn)行釋藥試驗(yàn)考察，比較同一批藥物釋藥速率曲線的差異,如圖7，結(jié)果顯示籃法進(jìn)行釋藥試驗(yàn)時(shí)效果要優(yōu)于槳法.

6.2 釋放介質(zhì)的考察

考察結(jié)果如圖8，顯示藥物的釋放與釋放介質(zhì)有一定關(guān)系，在酸中緩釋效果良好，但在緩沖液中無(wú)緩釋效果.

圖8 不同介質(zhì)中釋藥速率曲線比較

6.3 片劑硬度的考察

分別對(duì)同一批顆粒在片重相同的情況下在不同壓力下壓片，制備硬度3 kg、6 kg、8 kg的3批樣品， 考察片劑硬度對(duì)釋藥速率的影響，結(jié)果如圖9，顯示片劑硬度為6 kg時(shí)緩釋效果要優(yōu)于8 kg與3 kg.

圖9 片劑硬度對(duì)釋藥速率的影響曲線

6.4 制劑片形的考察結(jié)果

由圖10可知，圓片和異形片釋藥速率曲線相差不大，說(shuō)明片形對(duì)釋藥速率曲線影響不大.

圖10 片劑片形對(duì)釋藥速率的影響曲線

7 影響粉末直接壓片因素的考察

7.1 休止角的測(cè)量

使用注入法，通過(guò)測(cè)定粉體層的高度和圓盤(pán)半徑后計(jì)算而得休止角，tanθ=高度/半徑，分別測(cè)量3次，結(jié)果如表2.

表2 休止角測(cè)定結(jié)果

由表2可知，休止角3次測(cè)量平均值為31.85度,小于40度，因此可以滿足生產(chǎn)過(guò)程中流動(dòng)性的需求；標(biāo)準(zhǔn)偏差SD值為0.179 9，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD為0.564 8%，小于要求的2%，表明該方法精密度良好，符合方法學(xué)要求.

7.2 滑角的測(cè)量

使用容器傾斜法，分別使用量角器測(cè)量斜面與水平面形成的最大角和測(cè)定尺高和尺長(zhǎng)得sinθ兩種測(cè)量方法，結(jié)果如表3.

表3 滑角測(cè)定結(jié)果

由表3可知，2種方法的測(cè)量結(jié)果偏差為0.22度，平均值為37.51度，小于40度，因此可以滿足生產(chǎn)過(guò)程中流動(dòng)性的需求.

7.3 壓縮度測(cè)量

將一定的粉體輕輕裝入量筒后測(cè)量最初松體積，采用輕敲法使粉體處于最緊狀態(tài)，測(cè)量最終的體積，通過(guò)計(jì)算最松密度與最緊密度計(jì)算壓縮度，分別測(cè)量3次，結(jié)果如表4.

表4 壓縮度測(cè)量結(jié)果

由表4可知，壓縮度3次測(cè)量結(jié)果平均值為20.24%，略大于規(guī)定值20%(壓縮度20%以下時(shí)流動(dòng)性較好)，表明流動(dòng)性良好；相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為3.5%，大于規(guī)定值2%，表明該測(cè)定方法不太理想，主要是輕敲法不好掌握粉體最緊狀態(tài)的程度，人為影響因素較大.

8 頭孢拉定緩釋片釋藥機(jī)制[8-10]

8.1 頭孢拉定緩釋片釋藥過(guò)程的動(dòng)力學(xué)擬合

以最優(yōu)處方制得的樣品在0.1 mol/L鹽酸溶 液中的釋放曲線為例，分別以零級(jí)釋放模型、一級(jí)釋放模型、Higuchi釋放模型、Ritger-Peppas釋放模型、Weibull釋放模型進(jìn)行擬合，結(jié)果如表5.

表5 0.1 mol/L鹽酸溶液中的釋放曲線擬合結(jié)果

Q%：累積釋放率(%)；t：時(shí)間(h)相關(guān)系數(shù)R2越接近1，說(shuō)明擬合效果越好，由表5可以看出，相比之下，其在酸中與Weibull方程擬合最好.

8.2 頭孢拉定緩釋片釋藥機(jī)制

藥物從丙烯酸樹(shù)脂骨架材料中的釋放主要通過(guò)兩種機(jī)制:藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕.本實(shí)驗(yàn)用Ritger-Peppas方程研究藥物從骨架制劑中的釋放機(jī)制得到的n為0.865 8，介于0.45與0.89之間，表明藥物的釋放為混合型擴(kuò)散機(jī)制，即藥物擴(kuò)散與骨架溶蝕協(xié)同作用的結(jié)果.

9 討論

9.1 制備工藝

骨架材料的性質(zhì)決定最適宜制備工藝為粉末直接壓片法，由于丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)溶解后過(guò)于粘稠，與其他輔料難以混合均勻，存在制軟材難，制粒難的問(wèn)題，且造成原材料的大量浪費(fèi)，而粉末直接壓片法相比，釋放度相似，制備簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，且沒(méi)有出現(xiàn)干粉壓片中常出現(xiàn)的裂片、松片情況，較為適用.

9.2 體外釋藥試驗(yàn)方法

籃法進(jìn)行釋藥試驗(yàn)時(shí)效果要優(yōu)于槳法，由于制備的頭孢拉定緩釋片在前4 h處于漂浮狀態(tài)，后4 h在溶出杯中處于起伏狀態(tài)，導(dǎo)致槳都不能被充分?jǐn)嚢?，造成? h溶出杯上部局部濃度偏大，數(shù)據(jù)偏大，而后4 h又起伏不定，數(shù)據(jù)誤差過(guò)大，因此籃法要優(yōu)于槳法的.

9.3 釋放介質(zhì)

藥物的釋放與釋放介質(zhì)有一定關(guān)系，在人工胃液(酸液)中緩釋效果良好，但在人工腸液(緩沖液)中無(wú)緩釋效果，主要因?yàn)轭^孢拉定緩釋片緩釋骨架材料丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)為腸溶性高分子材料.

9.4 片劑硬度

片劑硬度小于6 kg時(shí)緩釋效果要優(yōu)于8 kg，考慮可能是因?yàn)榉勰┲苯訅浩捕冗^(guò)大時(shí)，顆粒間彈性力增大使崩解作用明顯，緩釋效果下降.因此硬度為6 kg左右時(shí)最適.

[1] 中華人民共和國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(第二部)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

[2] 崔福德.藥劑學(xué)(第6版)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：133-135.

[3] 鄭俊民，云天英.鹽酸尼卡地平緩釋片的制備及釋放度測(cè)定[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,15(6):553-559.

[4] 趙占武.甲硝唑緩釋片的制備及其體外釋藥的影響因素考察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007,28(34):66-67.

[5] 曾 穎，何葉華.7廠家頭孢拉定膠囊體外溶出度考察[J].中國(guó)藥房，2008，19(16)：1 250-1 251.

[6] 胡雄偉，張 倩，宋洪濤，等.口服緩控釋骨架片給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2010，21(17):16-21.

[7] 王震紅，衛(wèi) 三，星 鋼，等.鹽酸安非他酮凝膠骨架緩釋片的制備[J].中國(guó)藥劑學(xué)雜志，2008,6(3):77-82.

[8] 宗 莉，王 柏，張 寧，等.雙氯芬酸鉀緩釋片的研制及釋藥特性的探討[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001,32(3):206-209.

[9] 廖淑明，簡(jiǎn)子慶.頭抱拉定片的體外溶出度與穩(wěn)定性研究[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，1996，12(2)：108-109.

[10] 姜維芩，鄒 滿，張秀珍，等.乙基纖維素-頭孢拉定微囊的研究[J].齊魯藥事，2004，23(4):40-42.