生物醫(yī)藥研究倫理審查的風(fēng)險(xiǎn)意識和風(fēng)險(xiǎn)管理

張金鐘

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

生物醫(yī)藥研究倫理審查的風(fēng)險(xiǎn)意識和風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)與提高倫理審查整體水平直接相關(guān)但尚沒有得到應(yīng)有重視的問題。揭示生物醫(yī)藥研究中風(fēng)險(xiǎn)存在的必然性，認(rèn)識生物醫(yī)藥研究倫理審查防范風(fēng)險(xiǎn)的本質(zhì)，厘清生物醫(yī)藥研究倫理審查中風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)涵，提高生物醫(yī)藥研究倫理審查的風(fēng)險(xiǎn)意識，牢牢守住生物醫(yī)藥研究的安全底線，切實(shí)保護(hù)受試者的安全和權(quán)益，對于提高生物醫(yī)藥研究倫理審查的自覺性，規(guī)范當(dāng)前的倫理審查工作，建設(shè)高水平的倫理審查委員會(huì)，具有重要意義。

1 生物醫(yī)藥研究倫理審查的本質(zhì)是防控風(fēng)險(xiǎn)

生物醫(yī)藥研究中的人體試驗(yàn)必須接受倫理審查已經(jīng)成為試驗(yàn)發(fā)展中必不可少的一個(gè)環(huán)節(jié)，生物醫(yī)藥研究倫理審查的必要性和重要性已無需贅言，生物醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)已普遍建立了倫理委員會(huì)，倫理委員會(huì)的SOP也在不斷完善。但也必須看到，在倫理審查的實(shí)際操作中，“走過場”的問題仍然存在，說明生物醫(yī)藥研究倫理審查的必要性和重要性等問題，即對生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)倫理審查的認(rèn)識問題并沒有根本解決。

生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)倫理審查的必要性和重要性的邏輯根據(jù)是什么?在一定意義上說，生物醫(yī)藥研究必須接受倫理審查，這既是社會(huì)對科學(xué)研究的限定，也是科學(xué)共同體的內(nèi)部約定和科學(xué)研究人員的主動(dòng)自覺，三者形成了合力。可社會(huì)為什么要做這樣的限定?科學(xué)共同體為什么要做這樣的約定?接受倫理審查為什么會(huì)成為科研人員的主動(dòng)自覺呢?是為了維護(hù)受試者的權(quán)益。那么，為什么存在維護(hù)受試者權(quán)益的問題呢?因?yàn)槭茉囌咴谏镝t(yī)藥研究中承擔(dān)著風(fēng)險(xiǎn)?？梢?，從根本的意義上說，倫理審查的必要性和重要性的邏輯根據(jù)在于，要最大限度地防止、減少受試者在生物醫(yī)藥研究中出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)。

受試者在生物醫(yī)藥研究中面對的風(fēng)險(xiǎn)有兩個(gè)基本特點(diǎn)。

第一，受試者是在為人類認(rèn)識和治療疾病承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。為了解除某種疾病帶給人們的危害，證明某種藥物、器械、方法診斷治療這種疾病的有效，在機(jī)理研究、動(dòng)物試驗(yàn)成功之后，必須進(jìn)一步在人身上做試驗(yàn)、驗(yàn)證。這樣，意味著有一部分人要面對危險(xiǎn)。這些為了醫(yī)學(xué)進(jìn)步、為了大多數(shù)病人的利益而面對危險(xiǎn)的人就是受試者。就醫(yī)學(xué)進(jìn)步而言，讓少數(shù)人承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)是不得已而為之，是“兩害相權(quán)取其輕”，是為了更多的人能夠在藥物的安全性和有效性被證實(shí)后再使用這種藥物，使更多的人最大限度地避免風(fēng)險(xiǎn)、獲得利益。但是，這“兩害”中的“輕”絕不能輕視。在試驗(yàn)中，由于研究中存在的不確定性，健康受試者面臨著健康被損害的風(fēng)險(xiǎn);患病受試者的疾病有可能在研究中得到有效治療，也有可能治療效果不顯著、無效果，甚至出現(xiàn)副作用。所以，生物醫(yī)藥研究中的受試者歷來都是受到尊重的，他們的稱謂嚴(yán)格表述是志愿受試者，他們簽署了知情同意書，志愿參加試驗(yàn)，他們的行為是一種奉獻(xiàn)，他們的精神應(yīng)當(dāng)弘揚(yáng);所以，生物醫(yī)藥研究中受試者的安全理應(yīng)得到最大限度的保護(hù)。這是生物醫(yī)藥研究倫理審查深刻的邏輯基礎(chǔ)，是生物醫(yī)藥研究倫理審查要牢牢堅(jiān)守倫理原則的基本依據(jù)。

第二，受試者在生物醫(yī)藥研究中面臨的風(fēng)險(xiǎn)與生物醫(yī)藥研究的探索性質(zhì)相聯(lián)系，具有必然性，很難避免。人體試驗(yàn)是以健康人或病人為對象的研究，目的是揭示或證實(shí)試驗(yàn)藥物、器械的作用、不良反應(yīng)，如試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝、排泄，以確定試驗(yàn)藥物、器械的安全性和治療效果。人體試驗(yàn)是醫(yī)藥研究不可或缺的環(huán)節(jié)。雖然在人體試驗(yàn)之前已經(jīng)進(jìn)行了成功的動(dòng)物試驗(yàn)，但人體與動(dòng)物體畢竟存在著差異，動(dòng)物試驗(yàn)的成功并不意味著人體試驗(yàn)一定成功，并不等同對受試者沒有傷害;就人體試驗(yàn)而言，健康受試者能夠耐受的某種新藥，并不等同患特定疾病的受試者使用安全、有效;二期臨床試驗(yàn)未出現(xiàn)意外事件，并不等同三期臨床試驗(yàn)就一定是安全的。事實(shí)上，生物醫(yī)藥研究中的風(fēng)險(xiǎn)還不止于此。在二、三期臨床試驗(yàn)中，為了證明試驗(yàn)藥物的有效性，有些受試者會(huì)被隨機(jī)分配在試驗(yàn)研究的空白對照組，使用的是安慰劑，他們雖然避免了應(yīng)用試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，卻面臨著其所患疾病僅僅使用基礎(chǔ)藥物治療、甚至未用藥物治療造成的可能延誤治療的風(fēng)險(xiǎn)。

正是由于受試者是在為更多的人的利益承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，正是由于受試者在生物醫(yī)藥研究中面臨的風(fēng)險(xiǎn)難于避免，我們必須努力保護(hù)受試者的安全，使生物醫(yī)藥研究中人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)的幾率盡可能地少，使受試者受到傷害的幾率盡可能地少，并且風(fēng)險(xiǎn)一旦出現(xiàn)，能夠及時(shí)處置，最大限度地保護(hù)受試者的健康和權(quán)益。這是科研管理部門、科研人員、倫理委員會(huì)的共同職責(zé)。所以，國家在有關(guān)法律、法規(guī)、條例中對保護(hù)生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)受試者的安全和權(quán)益、防范風(fēng)險(xiǎn)作了明確的規(guī)定，保護(hù)受試者安全和權(quán)益、防范風(fēng)險(xiǎn)的體制機(jī)制在不斷完善;[1]所以，要提高科研人員在生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)中保護(hù)受試者安全和權(quán)益、防范風(fēng)險(xiǎn)的意識，自覺地保護(hù)受試者安全和權(quán)益、防范風(fēng)險(xiǎn);所以，要建立倫理委員會(huì)、健全生物醫(yī)藥研究倫理審查的制度，強(qiáng)化對生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)的倫理審查。生物醫(yī)藥研究接受倫理審查，從社會(huì)對科學(xué)研究的限定，到科學(xué)共同體的內(nèi)部約定、科學(xué)研究人員的主動(dòng)自覺，是一個(gè)過程，這個(gè)過程反映著道德進(jìn)步。

倫理委員會(huì)建設(shè)和倫理審查的本質(zhì)是防控受試者可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)。從歷史上看，盡管倫理委員會(huì)和對生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)的倫理審查，是針對二戰(zhàn)期間法西斯納粹慘無人道的所謂“人體試驗(yàn)”提出的，但倫理委員會(huì)和倫理審查受到人們的關(guān)注和重視，都是和保護(hù)受試者的利益、防控受試者可能面對的風(fēng)險(xiǎn)直接相聯(lián)系。

2 防控生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)律

要提高預(yù)防、控制生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)際效果，就要研究生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)律性，就要研究防控生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)律。

2.1 在倫理審查與科學(xué)審查的統(tǒng)一上防控風(fēng)險(xiǎn)

在生物醫(yī)藥研究中堅(jiān)持倫理審查與科學(xué)審查的統(tǒng)一，是防控人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。倫理審查與科學(xué)審查的統(tǒng)一是相對二者的差異而言的。符合倫理、符合科學(xué)作為貫穿生物醫(yī)藥研究的兩個(gè)基本原則，是從兩個(gè)不同的角度對同一生物醫(yī)藥研究過程的規(guī)定。從倫理學(xué)的角度說，任何一項(xiàng)生物醫(yī)藥研究的出發(fā)點(diǎn)和落腳點(diǎn)都在于維護(hù)人民群眾的健康利益、解除人民群眾的病痛，都要始終維護(hù)受試者的權(quán)益。因此，真正意義上的生物醫(yī)藥研究的起點(diǎn)、重點(diǎn)和過程，都反映著道德進(jìn)步。而真正意義上的生物醫(yī)藥研究的起點(diǎn)、重點(diǎn)和過程，也都反映著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步。但是所謂倫理學(xué)的角度與科學(xué)技術(shù)的角度，都是學(xué)科意義上的，都是相對的。用歷史的眼光看，倫理審查與科學(xué)審查的差異的一個(gè)重要原因是科學(xué)技術(shù)的發(fā)展。在科學(xué)技術(shù)尚未獨(dú)立或處于低水平發(fā)展的時(shí)候，醫(yī)藥學(xué)中的“道德”與“技術(shù)”渾然一體，醫(yī)生在自己身上做試驗(yàn)，尋找為病人治病的方法。中國古代的神農(nóng)“始嘗百草，始有醫(yī)藥”;美國牙科醫(yī)師莫頓為證明乙醚的麻醉效果，在用貓、狗作試驗(yàn)后，用自己的身體作試驗(yàn)，親自體驗(yàn)并證明了乙醚的麻醉效果。伴隨著科學(xué)技術(shù)在近現(xiàn)代的發(fā)展，科學(xué)技術(shù)學(xué)科化、專業(yè)化的步伐突飛猛進(jìn)，醫(yī)藥學(xué)自身也成為一個(gè)龐大的體系;與科學(xué)技術(shù)的發(fā)展相對應(yīng)，哲學(xué)、社會(huì)科學(xué)也在學(xué)科化、專業(yè)化，倫理學(xué)也構(gòu)建了自己的體系。科學(xué)技術(shù)與倫理學(xué)的各自發(fā)展，使二者彼此“生疏”，以致醫(yī)藥學(xué)研究中出現(xiàn)了不尊重、無視受試者，甚至欺騙受試者的傾向，有些“醫(yī)藥學(xué)研究”嚴(yán)重背離了道德，成為社會(huì)丑聞，最終引發(fā)了包括醫(yī)藥學(xué)家、倫理學(xué)家、軍人、政府官員在內(nèi)的社會(huì)各界對醫(yī)藥學(xué)研究的道德反思。于是，醫(yī)藥學(xué)研究的道德內(nèi)涵被重新揭示;“醫(yī)藥學(xué)研究”背離道德的行為被批判甚至受到法律的制裁;對醫(yī)藥學(xué)研究的道德約束成為必然要求和常規(guī)狀態(tài);倫理委員會(huì)和倫理審查快速發(fā)展。在這個(gè)過程中，醫(yī)藥學(xué)研究倫理審查的必要性和重要性越來越被理解，科學(xué)技術(shù)進(jìn)步和道德進(jìn)步實(shí)現(xiàn)了新的統(tǒng)一。

倫理審查與科學(xué)審查的統(tǒng)一是當(dāng)代生物醫(yī)藥研究的基本趨向。但在生物醫(yī)藥研究實(shí)踐中，人們對倫理審查與科學(xué)審查內(nèi)在統(tǒng)一的認(rèn)識并不都處于一個(gè)水平，片面性認(rèn)識仍然存在。片面性認(rèn)識的具體表現(xiàn)在兩方面。一是在倫理審查中忽略對研究項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)、技術(shù)路線、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性的審查，認(rèn)為那是科學(xué)審查的事。二是在科學(xué)審查中強(qiáng)調(diào)理論和技術(shù)上的創(chuàng)新、突破，強(qiáng)調(diào)包括人體試驗(yàn)在內(nèi)的科學(xué)試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)、嚴(yán)密，對研究可能帶給受試者的傷害、維護(hù)受試者權(quán)益，沒能給予足夠的重視。二者表現(xiàn)各異，但在本質(zhì)上都是缺乏對倫理審查與科學(xué)審查的內(nèi)在統(tǒng)一的認(rèn)識。就倫理審查而言，要高度重視忽視科學(xué)審查、特別是忽視對科研設(shè)計(jì)是否科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶彶?。因?yàn)?，從倫理的角度說，科研設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈：Γ粌H是造成科研人力、財(cái)力的浪費(fèi)，關(guān)鍵是使受試者在研究中承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)毫無意義。

倫理審查與科學(xué)審查的統(tǒng)一，要求倫理委員會(huì)與科技項(xiàng)目審查委員會(huì)攜手，倫理評審專家與科技評審專家共同防范生物醫(yī)藥研究的風(fēng)險(xiǎn)，共同維護(hù)受試者的權(quán)益，共同促進(jìn)生物醫(yī)藥研究的健康發(fā)展。生物醫(yī)藥研究各個(gè)階段的人體試驗(yàn)，都既要重視和研究藥物、器械對某種疾病的診治作用，也要、甚至更要重視和研究該藥物、器械的副作用;對藥物、器械治療疾病的有效性的探索和證明，要以受試者的安全和權(quán)益保障為基礎(chǔ)和前提。確定藥物、器械診治疾病的效果與降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)是生物醫(yī)藥研究的基本原則。對此，一期臨床研究要重視，二期、三期臨床研究同樣要重視。因?yàn)樗幬?、器械副作用發(fā)生在健康受試者身上的后果與發(fā)生在患病受試者身上的后果會(huì)有差異，甚至差異很大。另外，副作用發(fā)生的比例落實(shí)在絕對人數(shù)上，與使用藥物人群的數(shù)量的增加直接關(guān)聯(lián)，重視四期臨床研究、重視藥物上市后評價(jià)的意義正在于此。研究藥物、器械副作用對受試者的傷害，防范受試者的風(fēng)險(xiǎn)，是倫理審查的重點(diǎn)，也是科學(xué)審查的重點(diǎn)。科學(xué)審查和倫理審查都包含著審查副作用有哪些表現(xiàn)，發(fā)生的幾率有多大，機(jī)理是什么?總之，防范受試者在生物醫(yī)藥研究中的風(fēng)險(xiǎn)，倫理審查和科學(xué)審查必須形成一個(gè)合力。

倫理審查與科學(xué)審查要形成合力，但二者的作用并不是簡單的累加，各自的功能也不是平分秋色。就保護(hù)受試者安全、防范風(fēng)險(xiǎn)而言，倫理審查的責(zé)任更大。換言之，當(dāng)倫理審查與科學(xué)審查的結(jié)果存在分歧時(shí)，如果焦點(diǎn)是受試者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)大，必須堅(jiān)定地維護(hù)受試者的安全和權(quán)益。因?yàn)?，維護(hù)受試者的安全和權(quán)益，是生物醫(yī)藥研究必須牢牢堅(jiān)守的、不可逾越的道德底線。道德底線守不住，不但受試者權(quán)益得不到保護(hù)，未來的藥品、診斷治療方法的使用者即眾多患者也會(huì)面臨風(fēng)險(xiǎn)。這正是倫理委員會(huì)存在的意義，正是倫理審查的職責(zé)所在。

2.2 在科學(xué)研究與臨床診治的統(tǒng)一上防控風(fēng)險(xiǎn)

前已述及，以人為研究對象的生物醫(yī)藥研究，要最大限度地保障受試者的安全。為什么是“最大限度”，而不能百分之百呢?因?yàn)椋茖W(xué)研究存在著不確定性，風(fēng)險(xiǎn)客觀存在、不可避免。正因?yàn)樯镝t(yī)藥研究人體試驗(yàn)中風(fēng)險(xiǎn)不可避免，才必須最大限度地預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)。由于二期、三期、四期臨床研究的受試者都是患有某種疾病的患者，防控風(fēng)險(xiǎn)就更加重要。在生物醫(yī)藥研究中，患病受試者雖然與健康受試者承擔(dān)著一樣的義務(wù)，但患病受試者還與健康受試者不同，他們還是在接受治療的患者。對他們來說，參加試驗(yàn)最理想的結(jié)果，是試驗(yàn)藥物有利于受試者疾病的治療。但是，參加試驗(yàn)的患者所患疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸本身就存在著不確定性，再加上生物醫(yī)藥研究的不確定性，二者交集在一起，無疑增加了風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)的比率。作為受試者的患者面臨著風(fēng)險(xiǎn)，倫理委員會(huì)當(dāng)然要認(rèn)真評估試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否最大限度地保障了受試者的安全和權(quán)益，要認(rèn)真評估研究者關(guān)于防控風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)案。

誠然，一項(xiàng)臨床檢查、治療的有效性在以患者為研究對象的試驗(yàn)之前，已經(jīng)得到了理論推導(dǎo)、動(dòng)物試驗(yàn)、健康人體試驗(yàn)的明確證明，為以患者為研究對象的試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。但由于患者與健康人存在著差異，以患者為研究對象的試驗(yàn)的結(jié)果仍存在著一定的不確定性，可能是顯效、可能是有效，也可能是效果不明顯、不確定。所以，以患者為對象的試驗(yàn)設(shè)計(jì)尤其要縝密，防范風(fēng)險(xiǎn)的措施尤其要全面，對可能出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)控制的預(yù)案尤其要細(xì)致。

在倫理審查中，要查閱有關(guān)資料、詢問研究者，認(rèn)真評估受試者所患疾病發(fā)展的不確定性、醫(yī)藥研究的不確定性，認(rèn)真評估試驗(yàn)可能帶給患者的傷害;要檢查有效處置不良事件特別是嚴(yán)重不良事件的預(yù)案，包括能否及時(shí)發(fā)現(xiàn)、迅即采取救治措施，針對患者所處的“試驗(yàn)藥物治療組”或“對照組”的具體情況，實(shí)施更加有效的治療，確?；颊呱踩?還要評估受到傷害的患者能否得到補(bǔ)償、補(bǔ)償是否合理。

2.3 在社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益的統(tǒng)一上防控風(fēng)險(xiǎn)

現(xiàn)代社會(huì)生物醫(yī)藥研究的成果往往帶來社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益，帶給研究者榮譽(yù)和物質(zhì)利益。追求社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益，追求榮譽(yù)和物質(zhì)利益已成為生物醫(yī)藥研究的綜合動(dòng)力。在追求社會(huì)效益，為解除患者的病痛服務(wù)，為提高人民群眾健康水平服務(wù)的同時(shí)，獲得經(jīng)濟(jì)效益，獲得榮譽(yù)和物質(zhì)利益，是正當(dāng)?shù)?，?yīng)當(dāng)給予鼓勵(lì)、支持。但必須指出，社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益的統(tǒng)一，社會(huì)效益是處于首要位置的。因此，追求經(jīng)濟(jì)效益，必須反對一味的追求榮譽(yù)和物質(zhì)利益。這與維護(hù)受試者利益，防范受試者風(fēng)險(xiǎn)直接相聯(lián)系。能否做到維護(hù)受試者利益、防范受試者風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上，是對研究者動(dòng)機(jī)的檢驗(yàn)。維護(hù)受試者的利益，防范受試者的風(fēng)險(xiǎn)，本身就是生物醫(yī)藥研究社會(huì)效益的內(nèi)容。以社會(huì)效益為重，以解除患者病痛、提高人民群眾健康水平為重，在本質(zhì)上，包含著維護(hù)受試者的利益，包含著主動(dòng)自覺地防范受試者的風(fēng)險(xiǎn);生物醫(yī)藥研究在最大限度防范受試者風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上取得成果，獲得了社會(huì)效益，也必然獲得經(jīng)濟(jì)效益、獲得榮譽(yù)和物質(zhì)利益。反之，把追求經(jīng)濟(jì)效益、追求榮譽(yù)和物質(zhì)利益放在第一位，就會(huì)自覺不自覺地忽視甚至無視受試者利益和風(fēng)險(xiǎn)。而無視受試者的風(fēng)險(xiǎn)，在失去社會(huì)效益的同時(shí)，也會(huì)失去經(jīng)濟(jì)效益。

在倫理審查實(shí)踐中，避免“利益沖突”，是防范重經(jīng)濟(jì)效益、重榮譽(yù)、重物質(zhì)利益，輕受試者利益、輕社會(huì)效益的重要屏障。倫理審查人員與被審查項(xiàng)目沒有利益上的關(guān)聯(lián)，才能冷靜、客觀、公正地從事審查工作，才能作出正確的評價(jià)。

2.4 在常規(guī)管理與危機(jī)管理的統(tǒng)一上防控風(fēng)險(xiǎn)

在生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)防控上，危機(jī)管理的作用不可替代。因?yàn)椋镝t(yī)藥研究人體試驗(yàn)具有不確定性，倫理審查的目的、作用、方法都是預(yù)防、控制風(fēng)險(xiǎn)，生物醫(yī)藥研究倫理審查在本質(zhì)上屬于風(fēng)險(xiǎn)管理。特別是在人體試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件后，當(dāng)受試者的生命出現(xiàn)危象時(shí)，要及時(shí)、有效地救治受試者，迅速與受試者家人溝通情況，迅速在研究項(xiàng)目系統(tǒng)內(nèi)通報(bào)、向上級主管部門報(bào)告，針對不良事件的后果對受試者進(jìn)行補(bǔ)償，如實(shí)向社會(huì)說明情況等，都檢驗(yàn)著研究機(jī)構(gòu)的危機(jī)管理水平。倫理委員會(huì)對研究項(xiàng)目的跟蹤審查，包括對研究機(jī)構(gòu)處理嚴(yán)重不良事件的審查，目的是維護(hù)嚴(yán)重不良事件中受試者的權(quán)益。

重視危機(jī)管理是倫理委員會(huì)規(guī)范化建設(shè)的重要內(nèi)容，但決不意味著危機(jī)管理的作用大于甚至可以取代常規(guī)管理。事實(shí)上，常規(guī)管理與危機(jī)管理同樣重要，在防范危機(jī)發(fā)生的意義上說，常規(guī)管理比危機(jī)管理更加重要。因?yàn)?，常?guī)管理是危機(jī)管理的基礎(chǔ)，基礎(chǔ)扎實(shí)，即生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)防范意識強(qiáng)、預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)的措施到位，不良事件、嚴(yán)重不良事件發(fā)生的頻率就低。反之，基礎(chǔ)不牢，對生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識不到位，防范措施不到位，風(fēng)險(xiǎn)就隨時(shí)會(huì)發(fā)生。在狹義上說，危機(jī)管理是針對正在發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的管理。如果以生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)際發(fā)生為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之前的預(yù)防為常規(guī)管理，人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之后控制風(fēng)險(xiǎn)的舉措才是危機(jī)管理。控制、處理人體試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)，危機(jī)管理的作用當(dāng)然不可低估。但要防范危機(jī)于未然，關(guān)口必須前移，工作必須往“上游”做。把常規(guī)管理的各項(xiàng)工作做實(shí)了，雖改變不了生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)固有的不確定性，不能杜絕風(fēng)險(xiǎn)，但可以降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的幾率，杜絕不該發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)?？梢姡覀兊膫惱韺彶?，要注重人體試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理，更要注重常規(guī)管理，既要審查防控風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)案，更要審查研究的各個(gè)環(huán)節(jié)。

3 生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理的制度保障

落實(shí)生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)倫理審查的風(fēng)險(xiǎn)管理，制度建設(shè)是關(guān)鍵。近年來，中國生物醫(yī)藥研究倫理委員會(huì)建設(shè)和倫理審查工作快速發(fā)展，國家和有關(guān)部委的制度建設(shè)功不可沒，是預(yù)防、控制人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的重要保障。

《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第五章第三十七條，對醫(yī)師在執(zhí)業(yè)活動(dòng)中不能出現(xiàn)的十二種行為作出規(guī)定，其中包括，未經(jīng)患者或者其家屬同意，不得對患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療，如違背，“由縣級以上人民政府衛(wèi)生行政部門給予警告或者責(zé)令暫停六個(gè)月以上一年以下執(zhí)業(yè)活動(dòng);情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷其執(zhí)業(yè)證書;構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任”?！吨腥A人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》規(guī)定，“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)事先告知受試者或者其監(jiān)護(hù)人真實(shí)情況，并取得其書面同意。”《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定所有以人為對象的研究必須力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害?！斑M(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)必須有充分的科學(xué)依據(jù)。在進(jìn)行人體試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)的目的及要解決的問題，應(yīng)權(quán)衡對受試者和公眾健康預(yù)期的受益及風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求?！痹撘?guī)范將防控生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)作為倫理委員會(huì)的責(zé)任，對倫理委員會(huì)的人員組成、性質(zhì)、權(quán)利義務(wù)、工作方式、倫理審查的內(nèi)容做了全面的規(guī)定。

2007年1月11日，原衛(wèi)生部發(fā)布了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》，規(guī)定“開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究和相關(guān)技術(shù)應(yīng)用活動(dòng)的機(jī)構(gòu)，包括醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、科研院所、疾病預(yù)防控制和婦幼保健機(jī)構(gòu)等，設(shè)立機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)。”“機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的審查職責(zé)是:審查研究方案，維護(hù)和保護(hù)受試者的尊嚴(yán)和權(quán)益;確保研究不會(huì)將受試者暴露于不合理的危險(xiǎn)之中”。其第十四條“涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查原則”規(guī)定“對受試者的安全、健康和權(quán)益的考慮必須高于對科學(xué)和社會(huì)利益的考慮，力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害”，“確保受試者因受試受到損傷時(shí)得到及時(shí)免費(fèi)治療并得到相應(yīng)的賠償”。食品藥品監(jiān)督管理局2010年11月2日發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》也明確規(guī)定，倫理委員會(huì)“履行保護(hù)受試者的安全和權(quán)益的職責(zé)?！眰惱砦瘑T會(huì)“批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目必須符合標(biāo)準(zhǔn)”的前兩條分別是“對預(yù)期的試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)采取了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制管理措施”、“受試者的風(fēng)險(xiǎn)相對于預(yù)期受益來說是合理的”。當(dāng)出現(xiàn)“預(yù)期的嚴(yán)重不良事件”時(shí)，“可實(shí)施快速審查”，當(dāng)快速審查的結(jié)論為“否定性意見”或“兩名委員的意見不一致”、“委員提出需要會(huì)議審查”時(shí)，“應(yīng)轉(zhuǎn)入會(huì)議審查”?！把芯窟^程中出現(xiàn)重大或嚴(yán)重問題，危及受試者安全時(shí)，倫理委員會(huì)應(yīng)召開緊急會(huì)議進(jìn)行審查，必要時(shí)應(yīng)采取相應(yīng)措施，保護(hù)受試者的安全與權(quán)益?！?/p>

當(dāng)前，在人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理的制度建設(shè)上，一是要強(qiáng)化制度的完善，二是要強(qiáng)化制度的落實(shí)。關(guān)于前者，筆者的基本觀點(diǎn)是，在生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理上，要完善制度、健全機(jī)制。鑒于筆者在《生物醫(yī)藥研究倫理審查的體制機(jī)制建設(shè)》[1]中已有比較詳盡的論述，故在此不再贅述。

需要進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)的是制度的落實(shí)。盡管總體看，從國家相關(guān)部委到省、自治區(qū)、直轄市政府，到開展生物醫(yī)藥研究的機(jī)構(gòu)、從事生物醫(yī)藥研究的研究人員、倫理委員會(huì)成員，已經(jīng)做了許多工作，效果也很明顯。但也必須看到，倫理委員會(huì)建設(shè)和人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理的重點(diǎn)和難點(diǎn)仍在制度的落實(shí)上。

例如，倫理委員會(huì)對包括嚴(yán)重不良事件在內(nèi)的跟蹤審查就很薄弱。國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010)第31條第四款規(guī)定“發(fā)生嚴(yán)重不良事件，所在機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)應(yīng)負(fù)責(zé)及時(shí)審查，并將審查意見通報(bào)申辦者?；趯κ茉囌叩陌踩紤]，各中心的倫理委員會(huì)均有權(quán)中止試驗(yàn)在其機(jī)構(gòu)的繼續(xù)進(jìn)行。”目前，在對嚴(yán)重不良事件的處置、審查上，倫理委員會(huì)普遍不夠主動(dòng)，只停留在及時(shí)記載、通報(bào)上。又如，生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的保險(xiǎn)機(jī)制也沒有落實(shí)?！端幬锱R床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》第四十三條已規(guī)定“申辦者應(yīng)對參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)?！?。應(yīng)當(dāng)說，為生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)受試者購買保險(xiǎn)，當(dāng)嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)，由保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)支付受傷害受試者的相關(guān)費(fèi)用，是生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理的重要舉措。隨著生物醫(yī)藥研究的快速發(fā)展，研究項(xiàng)目的數(shù)量也不斷增加，受試者的數(shù)量在不斷增加，人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)保險(xiǎn)機(jī)制的建立已經(jīng)非常迫切。但保險(xiǎn)機(jī)制落實(shí)難。原因在于，以藥物和器械研發(fā)、制造為內(nèi)容的研究和以探索人體疾病發(fā)生機(jī)理的研究在資金支持強(qiáng)度上差異較大甚至非常大，同為醫(yī)藥企業(yè)的申辦者經(jīng)濟(jì)實(shí)力也不相同。在這種情況下，不同申辦者與保險(xiǎn)公司在保險(xiǎn)標(biāo)的、賠付標(biāo)準(zhǔn)上并不一致。經(jīng)濟(jì)實(shí)力弱的申辦者存在僥幸心理。再如，風(fēng)險(xiǎn)還來自受試者招募、管理等環(huán)節(jié)。個(gè)別受試者為獲得參加試驗(yàn)的補(bǔ)償，違反參加試驗(yàn)的基本規(guī)定，同時(shí)參加幾個(gè)項(xiàng)目的試驗(yàn)，甚至一天里跑幾個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。[2]這樣做的風(fēng)險(xiǎn)不僅是導(dǎo)致研究結(jié)果不可靠，最大的風(fēng)險(xiǎn)在于受試者同時(shí)應(yīng)用幾種不同的試驗(yàn)用藥，可能對其健康和生命構(gòu)成危害。所以，必須落實(shí)受試者管理制度。

制度難以落實(shí)的原因在于，一是對倫理審查重要性的認(rèn)識不夠;二是對倫理審查的管理有待提高，根本原因在管理上。要落實(shí)制度，必須強(qiáng)化管理。筆者曾多次呼吁加大對倫理委員會(huì)工作的評估，加大倫理委員會(huì)工作的交流。對倫理委員會(huì)工作的評估既要包括查閱倫理委員會(huì)制度、工作檔案，更要包括現(xiàn)場觀摩倫理審查會(huì)議，包括訪談倫理委員會(huì)成員、訪談研究人員、訪談受試者。倫理委員會(huì)之間的交流，要多開現(xiàn)場會(huì)，多實(shí)地考察。另外，對倫理委員會(huì)工作的評估要納入臨床藥理基地、臨床研究基地的評估;對審查程序不規(guī)范、不能堅(jiān)持原則的倫理委員會(huì)，堅(jiān)決說“不”，實(shí)行“一票否決”。這樣做，是對制度建設(shè)的有力推動(dòng)。

4 風(fēng)險(xiǎn)管理與倫理委員會(huì)的審查能力建設(shè)

有效防范、控制生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)，與倫理委員會(huì)的規(guī)范化建設(shè)直接相關(guān)。在組織建設(shè)、人員構(gòu)成、基本素質(zhì)、審查程序等問題解決以后，加強(qiáng)審查能力建設(shè)至關(guān)重要。

在倫理審查與科學(xué)審查的統(tǒng)一上防控生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，就對倫理委員會(huì)成員的能力提出了要求。在項(xiàng)目申報(bào)、審批環(huán)節(jié)，要重點(diǎn)審查人體試驗(yàn)在研究項(xiàng)目科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新中的作用，評估受試者是否存在風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)，評估受試者風(fēng)險(xiǎn)的意義即風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)期研究成果社會(huì)應(yīng)用價(jià)值的比值。在研究項(xiàng)目啟動(dòng)之前，要重點(diǎn)審查人體試驗(yàn)《知情同意書》。既要審查《知情同意書》的形式，更要審查《知情同意書》的內(nèi)容;既要審查研究項(xiàng)目在倫理和科學(xué)上是否嚴(yán)謹(jǐn)，也要審查在語言表達(dá)上是否通俗。目前可經(jīng)?？吹?，一些研究項(xiàng)目的《知情同意書》“告知”部分，采取復(fù)制試驗(yàn)設(shè)計(jì)的辦法，用科學(xué)研究的語言，專業(yè)化表述，使專業(yè)之外的人讀起來拗口、晦澀。這樣的“告知”根本起不到讓受試者知情的作用，是不能通過倫理審查的。因?yàn)?，由于研究人員與受試者之間在專業(yè)背景上的差異，信息不對稱的情況是普遍存在的，即使《知情同意書》“告知”的內(nèi)容已經(jīng)通俗易懂，受試者對參加試驗(yàn)要承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的理解，仍會(huì)存在某些不到位，更何況不通俗不易懂呢。所以，倫理委員會(huì)成員要從受試者的實(shí)際出發(fā)，設(shè)身處地地審查《知情同意書》“告知”的內(nèi)容。人體試驗(yàn)開始后，倫理委員會(huì)要對項(xiàng)目做跟蹤審查，以便隨時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，防控風(fēng)險(xiǎn)，采取措施，解決問題，維護(hù)受試者的安全和權(quán)益。

審查能力建設(shè)的重要方式是學(xué)習(xí)。倫理委員會(huì)由不同教育背景、專業(yè)背景、代表不同人群的成員組成，是防控人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的合理的制度設(shè)計(jì)。但在倫理審查實(shí)踐中，不同教育背景、專業(yè)背景、代表不同人群的成員不是簡單加和，更不能臨時(shí)拼合，而必須有效溝通，形成合力，實(shí)現(xiàn)“非加和效應(yīng)”。所以，加強(qiáng)學(xué)習(xí)很重要。倫理委員會(huì)成員的學(xué)習(xí)主要包括集體培訓(xùn)解決共性問題、個(gè)別學(xué)習(xí)解決具體問題兩種方式。一般地說，醫(yī)藥學(xué)科專業(yè)背景的委員，要學(xué)習(xí)倫理學(xué)、法學(xué)的理論、方法;倫理學(xué)、法學(xué)等專業(yè)背景的委員則要學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、技術(shù)科學(xué)的理論和方法。具體地說，要以防范人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)，缺什么補(bǔ)什么。比如，中醫(yī)、西醫(yī)專業(yè)背景的委員就要互相學(xué)習(xí)。針對西醫(yī)學(xué)某種特定疾病的中醫(yī)藥治療研究的倫理審查，要防范受試者風(fēng)險(xiǎn)，在考慮對西醫(yī)病名確定癥狀改善的中醫(yī)藥研究時(shí)，就既要看到中醫(yī)與西醫(yī)在疾病認(rèn)識上的相同點(diǎn)，更要看到中醫(yī)與西醫(yī)兩大理論體系在疾病認(rèn)識上的差異，不能在兩大理論體系之間生搬硬套。而必須搞清楚中醫(yī)與西醫(yī)在具體疾病的認(rèn)識上，哪些有可比性，哪些根本不可比。特別要堅(jiān)持中醫(yī)藥認(rèn)識疾病的基本理念，明確證型，堅(jiān)持辨證論治。證型是中醫(yī)認(rèn)識疾病、治療疾病的基礎(chǔ)。證型分辨不清，甚至搞錯(cuò)了，治療上必然會(huì)走偏，甚至風(fēng)馬牛不相及，不但無效，還會(huì)加重病人的痛苦，甚至帶給病人危害。這就要求對涉及中西醫(yī)藥臨床研究人體試驗(yàn)的倫理審查，不僅要考慮同病同證的同治，更要考慮同病異證的異治，甚至要考慮異病異證的同治。這既是涉及中西醫(yī)藥臨床研究的科學(xué)要求，也是倫理要求。因?yàn)?，幾千年的中醫(yī)臨床實(shí)踐和現(xiàn)代中醫(yī)研究已經(jīng)充分說明，同一種臨床表現(xiàn)，可以有多種不同的證型，而不同的證型在本質(zhì)上是不同的，甚至?xí)耆煌@種不同決定了在治療上法、方、藥的不同。這是中醫(yī)藥學(xué)的一個(gè)基本規(guī)律，是中醫(yī)藥學(xué)的理論特色，是中醫(yī)藥治療疾病的優(yōu)長，當(dāng)然也是中醫(yī)藥學(xué)研究的難點(diǎn)所在，但也是中醫(yī)藥學(xué)研究必須堅(jiān)持的原則。以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)為平臺的中醫(yī)藥研究，決不能違背這個(gè)規(guī)律，決不能丟了中醫(yī)藥學(xué)的特色和質(zhì)的規(guī)定性，決不能放棄祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)長。從證型的規(guī)律出發(fā)，堅(jiān)持科學(xué)原則，就是堅(jiān)持倫理原則。因?yàn)?，認(rèn)識病人的證型，在“辨證”的基礎(chǔ)上“論治”，才能保障病人的安全，才能從根本上防范作為受試者的病人的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來，我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展有力推動(dòng)了生物醫(yī)藥研究，國際知名制藥企業(yè)看到中國發(fā)展的巨大商機(jī)搶占中國市場，國際多中心的研究項(xiàng)目不斷增加，國人受試者的數(shù)量在不斷增加，防范風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)受試者安全、權(quán)益的工作量越來越大，內(nèi)容也越來越復(fù)雜，對倫理委員會(huì)審查能力的要求必然越來越高，能力建設(shè)的問題就越發(fā)突顯。前不久，某國外制藥公司對新藥在中國開展人體試驗(yàn)中嚴(yán)重不良事件的賠償案件，涉及了審查該項(xiàng)目的倫理委員會(huì)在倫理審查中沒有留存該制藥公司為受試者投保的合同文本。受試者的保險(xiǎn)合同是具有法律效力的，是保障受試者在試驗(yàn)中發(fā)生危險(xiǎn)時(shí)得到賠付的重要合同文本。在該案件的審理中，法官指出，倫理委員會(huì)應(yīng)該審議試藥保險(xiǎn)措施，但涉案的倫理委員會(huì)沒有留存合同文本。針對該案，北京市朝陽區(qū)人民法院向國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)出司法建議書，建議國家藥監(jiān)部門盡快建立保險(xiǎn)措施備案制度，明確倫理委員會(huì)未盡審核義務(wù)的責(zé)任承擔(dān)主體。[3－4]該案件說明，截至目前，盡管生物醫(yī)藥研究的糾紛大多發(fā)生在受試者與生物醫(yī)藥研究申辦方即醫(yī)藥企業(yè)之間，但對倫理委員會(huì)的問責(zé)已見端倪。

[1] 張金鐘.生物醫(yī)藥研究倫理審查的體制機(jī)制建設(shè)[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué):人文社會(huì)醫(yī)學(xué)版，2013，34(5):20－24.

[2] 葛江濤，于曉偉.職業(yè)藥品試驗(yàn)者生存錄[J].瞭望東方周刊，2013，(14):封面報(bào)道.

[3] 劉洋.老太試藥休克，“拜耳”被判賠40萬[N].新京報(bào)，2013－02－22.

[4] 李雙.老人試藥休克起訴拜耳公司 二審維持5萬歐元賠償[N].法制晚報(bào)，2013－07－05.