5－羥色胺與阿爾茨海默病的關(guān)系研究進(jìn)展

梁維維 梁慶成 吳 云

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科二病房，黑龍江 哈爾濱 150001)

5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)纖維幾乎遍及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與對(duì)人類情感、睡眠、疼痛、食欲、性欲、學(xué)習(xí)和記憶等多種生理功能的調(diào)節(jié)。近年來(lái)研究表明，5-HT能系統(tǒng)與調(diào)節(jié)記憶和學(xué)習(xí)的腦區(qū)之間存在著直接的解剖與神經(jīng)化學(xué)聯(lián)系。經(jīng)證實(shí)5-HT受體，特別是一些受體的亞型在認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)上具有關(guān)鍵的作用〔1〕。眾所周知，阿爾茨海默病(AD)是隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)記憶喪失及神經(jīng)變性最常見的疾病之一，因此，關(guān)于鑒定5-HT受體的配體化合物是否能恢復(fù)AD患者的認(rèn)知和記憶已經(jīng)成為目前非常熱門的研究方向。本文擬對(duì)5-HT與AD的關(guān)系及其治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 5-HT

5-HT，又名血清素，是自體活性物質(zhì)，約90%合成和分布于腸嗜鉻細(xì)胞，其余主要分布在血小板，松果體和腦。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT能神經(jīng)元主要分布于低位腦干，向前方投射至前腦，向兩側(cè)投射至新皮質(zhì)。5-HT需通過(guò)其相應(yīng)受體的介導(dǎo)產(chǎn)生作用，目前已發(fā)現(xiàn)的5-HT受體有7類14種亞型，即5-HT1A-F，5-HT2A-C，5-HT3，5-HT4，5-HT5A-B，5-HT6 和 5-HT7。根據(jù)這些受體在結(jié)構(gòu)和功能上的不同，又可以把這些5-HT受體可分為兩大類，除5-HT3受體屬于配體門控性離子通道受體外，其他受體均與G蛋白耦聯(lián)。

在一些情況下認(rèn)知功能的喪失與神經(jīng)退行性變是并行存在的，如在阿爾茨海默病當(dāng)中，認(rèn)知損害是最顯著的癥狀。目前的一些治療方法只能在短時(shí)間內(nèi)改善記憶和認(rèn)知，但對(duì)整個(gè)疾病的發(fā)展過(guò)程沒有影響。近年來(lái)的研究表明，某些5-HT受體調(diào)節(jié)劑可能具有改變疾病過(guò)程，修復(fù)丟失的神經(jīng)元的作用〔2〕，雖然這些受體調(diào)節(jié)劑在臨床上的應(yīng)用仍然具有爭(zhēng)議，但不能否認(rèn)的是這些發(fā)現(xiàn)將為認(rèn)知功能障礙的治療提出了新的理論方向。

2 AD的病因?qū)W

2.1 膽堿能假說(shuō) 早期研究就已發(fā)現(xiàn)AD患者有著明顯的膽堿能神經(jīng)元的喪失，特別是在基底前腦核。當(dāng)給予阿爾茨海默病人能夠提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平的藥物時(shí)，患者的記憶能力會(huì)得到改善〔3〕。目前臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑來(lái)治療輕到中度的阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能損害。這些藥物包括多奈哌齊，利斯的明，加蘭他敏和他克林等。這些藥物的主要機(jī)制都是通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)來(lái)阻止乙酰膽堿在突觸的代謝，從而增加突觸的乙酰膽堿水平以補(bǔ)償膽堿能神經(jīng)元的喪失。然而這種方法只能在一個(gè)相對(duì)短的時(shí)期發(fā)揮作用，通常只有數(shù)年，如果在癡呆的最早期癥狀出現(xiàn)后沒有采取阻礙神經(jīng)細(xì)胞凋亡的措施，那么隨著神經(jīng)細(xì)胞的逐漸減少，這些藥物也會(huì)隨著突觸的減少而失效。

2.2 淀粉樣蛋白假說(shuō) 通過(guò)對(duì)AD患者死后的腦組織進(jìn)行組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，這些腦組織包含有淀粉樣蛋白(Aβ)在神經(jīng)細(xì)胞外沉積形成的老年斑以及在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)由高度磷酸化的tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。在Aβ形成過(guò)程中，淀粉樣前蛋白(APP)被β-分泌酶(BACE)裂解(在正常情況下，APP被α-分泌酶裂解產(chǎn)生可溶性的sAPPα)，產(chǎn)生sAPPβ肽，然后被γ-分泌酶裂解成一個(gè)Aβ肽(40～42)，這種肽隨后向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致了淀粉樣斑塊的形成。在細(xì)胞內(nèi)，這種肽在tau蛋白的高度磷酸化中具有重要的作用。Aβ和高度磷酸化的tau蛋白都可以導(dǎo)致突觸可塑性的損傷和認(rèn)知功能損害，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。目前除了β-分泌酶抑制劑和γ-分泌酶抑制劑之外，一些tau蛋白相關(guān)的藥物也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如糖原合酶-3(GSK-3)和早老素。

3 5-HT與AD

新近研究表明，增強(qiáng)5-HT的活性能夠改善正常老齡人群和阿爾茨海默病患者的記憶，而由5-HT消耗所引起的腦內(nèi)5-HT水平下降則損害了他們的記憶〔4〕，值得注意的是，5-HT水平的變化也同時(shí)影響著腦內(nèi)5-HT受體的表達(dá)〔5〕。由此我們認(rèn)為5-HT受體可能參與了老齡狀態(tài)和病理狀態(tài)(如AD)下的學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)。事實(shí)上，記憶的形成和老化過(guò)程本身也能夠調(diào)節(jié)5-HT受體的表達(dá)。目前采用放射自顯影技術(shù)進(jìn)行的動(dòng)物研究表明，記憶形成過(guò)程需要5-HT受體的向下調(diào)節(jié)，但是5-HT受體的進(jìn)一步減少可能就與記憶障礙有關(guān)〔6〕。這一結(jié)論也與5-HT受體隨著老化和阿爾茨海默病的進(jìn)展而減少的證據(jù)相一致〔6〕。這些都提示5-HT能系統(tǒng)對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)控具有重要的作用，而這種神經(jīng)支配與5-HT受體的表達(dá)密切相關(guān)。目前的研究表明，與 AD相關(guān)的受體主要有5-HT1A，5-HT2A，5-HT2C，5-HT3，5-HT4，5-HT6，5-HT7 等。

3.1 5-HT1A受體與AD 5-HT1A受體可分為突觸前膜受體和突觸后膜受體，其中突觸前膜受體屬于抑制性自身受體，主要分布于中縫核，其激活能夠?qū)?-HT神經(jīng)元電活動(dòng)起到抑制的作用。而突觸后膜的5-HT1A受體則密集的分布在海馬。最近的研究表明，在晚期AD患者中，海馬區(qū)的5-HT1A受體出現(xiàn)顯著的下降〔7〕，這種5-HT1A受體的丟失可能與錐體細(xì)胞的丟失有關(guān)〔8〕。然而，在AD病理進(jìn)展和疾病晚期受體減少的過(guò)程中，5-HT1A受體的功能仍是不明確的，但我們可以推斷的是AD患者海馬5-HT1A受體的丟失可能加重了疾病晚期記憶和認(rèn)知損害。此外，5-HT1A受體功能的改變可能也影響著一些非認(rèn)知功能，包括抑郁、焦慮、恐懼、易激惹和攻擊性等，這些行為障礙也更多的出現(xiàn)在AD的晚期。大量實(shí)驗(yàn)表明，給予5-HT1A受體拮抗劑可以導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶的改善，并指出這一拮抗劑可能成為治療認(rèn)知障礙的新方法〔9〕。而這一機(jī)制可能是通過(guò)增加乙酰膽堿功能的同時(shí)阻止谷氨酸能超極化來(lái)發(fā)揮作用的。

3.2 5-HT2A和5-HT2C受體 5-HT2A受體主要分布在帶狀核、嗅結(jié)節(jié)、新皮質(zhì)等區(qū)域。Marner等〔10〕的最新研究表明，皮質(zhì)的5-HT2A受體明顯減少是輕度認(rèn)知損害的一個(gè)早期特征，而在病程進(jìn)展到AD階段，5-HT2A受體則不再出現(xiàn)顯著的改變。同時(shí)研究表明紋狀體的5-HT2A受體減少與抑郁和焦慮評(píng)分之間存在相關(guān)性，據(jù)此我們認(rèn)為5-HT2A受體減少可能與AD早期的神經(jīng)精神癥狀有關(guān)〔11〕。5-HT2C受體則主要位于腦室脈絡(luò)叢、丘腦下部、黑質(zhì)、中縫核及藍(lán)斑。目前研究表明，應(yīng)用5-HT2C受體的激動(dòng)劑可以刺激腦脊液中sAPPα的生成并能減少Aβ的產(chǎn)生〔12〕。因此，對(duì)于5-HT2受體目前的研究方向集中于將高選擇性的受體激動(dòng)劑應(yīng)用于臨床研究以鑒定它們是否能夠改變AD的臨床過(guò)程。

3.3 5-HT3受體與AD 在中樞，5-HT3受體主要分布在海馬、杏仁核、皮質(zhì)和低位腦干等部位。雖然最初Barnes等〔13〕已經(jīng)證實(shí)，5-HT3受體的密度在AD患者的海馬和杏仁核沒有發(fā)生改變。但是隨后 Hodges等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用選擇性的5-HT3受體拮抗劑，WAY-100289，能夠顯著逆轉(zhuǎn)由鵝膏蕈氨酸介導(dǎo)前腦膽堿能系統(tǒng)損害所致的認(rèn)知功能障礙。同時(shí)Carli等〔15〕的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，5-HT3拮抗劑昂丹司瓊能夠改善東莨菪堿所致的記憶障礙，其機(jī)制可能是增加了乙酰膽堿的釋放。由此認(rèn)為，選擇性的5-HT3受體拮抗劑可能為與中樞膽堿能神經(jīng)元衰退相關(guān)的認(rèn)知損害的治療提供一種新思路。

3.4 5-HT4受體與AD 5-HT4受體在腦內(nèi)的嗅結(jié)節(jié)，基底節(jié)和海馬都有顯著表達(dá)。最近的研究指出，在AD的前臨床階段到癡呆的輕度階段(根據(jù)MMSE評(píng)定)，5-HT4受體和Aβ聚合物之間呈正相關(guān)，隨著Aβ聚集的增加，5-HT4受體是向上調(diào)節(jié)的，其中以海馬區(qū)最為明顯，然而在隨后的AD的不同階段，5-HT4受體的水平可能發(fā)生改變甚至在AD的晚期出現(xiàn)負(fù)調(diào)節(jié)〔16〕。早期研究已經(jīng)證實(shí)5-HT4受體調(diào)節(jié)乙酰膽堿的釋放。興奮大腦半球和局部海馬的5-HT4受體都能增加乙酰膽堿的釋放。新近研究表明，5-HT4受體在記憶的獲取和鞏固上起到了重要的作用，并且5-HT4受體的興奮能夠改善行為學(xué)表現(xiàn)〔1〕，聯(lián)合應(yīng)用5-HT4受體激動(dòng)劑與膽堿酯酶抑制劑時(shí)可表現(xiàn)為協(xié)同作用〔17，18〕。這些發(fā)現(xiàn)表明5-HT4受體激動(dòng)劑可能在膽堿功能障礙的治療上具有重要的作用，如AD。這就提供了一種可能性，即在治療AD的過(guò)程中，聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物可能會(huì)使維持治療活性的用藥劑量減少，從而減少藥物的副作用。更值得我們關(guān)注的是。5-HT4受體的興奮能夠激活非淀粉樣蛋白形成通路，刺激sAPPα(具有神經(jīng)保護(hù)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和認(rèn)知增強(qiáng)的作用)的分泌〔19，20〕，并且在 Tg2576轉(zhuǎn)基因鼠的細(xì)胞培養(yǎng)中，應(yīng)用5-HT4受體激動(dòng)劑能夠抑制細(xì)胞外的Aβ聚集并促進(jìn)神經(jīng)元的存活〔21〕。因此，5-HT4受體，對(duì)于AD的癥狀學(xué)和病理學(xué)治療可能具有重要的意義。

3.5 5-HT6受體與AD 5-HT6受體幾乎只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，這樣的定位分布提示作用于這一靶點(diǎn)的治療性藥物可能具有較少的周圍性副作用。高表達(dá)的5-HT6受體出現(xiàn)在紋狀體，海馬和皮質(zhì)區(qū)域。在海馬CA1-3區(qū)和齒狀回，5-HT6受體的含量最多〔22〕。值得注意的是，與5-HT其他受體不同，5-HT6受體的定位在人、大鼠和小鼠之間有著顯著地差異。研究表明，在人和大鼠的基底節(jié)區(qū)，5-HT6受體是高表達(dá)的，而在小鼠的基底節(jié)內(nèi)卻幾乎無(wú)表達(dá)〔23〕。盡管5-HT6受體被認(rèn)為與焦慮和抑郁〔24〕，以及進(jìn)食障礙〔25〕有關(guān)，但是最有效的前臨床證據(jù)是它在學(xué)習(xí)記憶方面的作用。研究表明，5-HT6受體在AD患者的前額葉的表達(dá)是減少的〔26〕。此外，5-HT6受體基因多態(tài)性與晚發(fā)性AD相關(guān)〔27〕。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用5-HT6受體拮抗劑能夠改善信息的鞏固和保持。這主要是因?yàn)?-HT6受體的活化時(shí)能夠增加抑制性的GABA的功能，并因此降低了膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元的活性。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用5-HT6受體拮抗劑治療也能夠改善信息的獲取，這可能與神經(jīng)元樹突增殖有關(guān)，并且在皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元的腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)和即早基因(IEG)的表達(dá)也有所增加。研究還發(fā)現(xiàn)，5-HT6受體激動(dòng)劑可能具有直接改善認(rèn)知的作用，這是由于5-HT6受體在膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元中也有表達(dá)，當(dāng)它們活化時(shí)，可以直接增加膽堿能和谷氨酸能系統(tǒng)的功能〔1〕。

3.6 5-HT7受體與AD 在中樞，5-HT7受體主要分布在下丘腦(特別是視交叉上核)、丘腦、海馬和皮質(zhì)。Sarkisyan等〔28〕研究發(fā)現(xiàn)，5-HT7受體基因敲除的小鼠在依賴于海馬的學(xué)習(xí)記憶中表現(xiàn)出明顯的損傷。而這種在海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶的損傷是AD動(dòng)物模型中的一個(gè)早期現(xiàn)象，據(jù)此可以推測(cè)，5-HT7受體與AD之間可能存在著一定的聯(lián)系。除此之外，5-HT7受體也參與了記憶的形成。Meneses等〔29〕研究表明，選擇性的5-HT7受體拮抗劑SB269970能夠逆轉(zhuǎn)由東莨菪堿(膽堿能抑制劑)和聯(lián)苯西平(NMDA抑制劑)誘導(dǎo)的遺忘癥。然而，他們的實(shí)驗(yàn)小組在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了5-HT7受體激動(dòng)劑AS-19具有增強(qiáng)記憶的作用〔30〕。這兩者似乎是矛盾的，因此5-HT7受體在學(xué)習(xí)記憶中的確切作用仍然有待于更多的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)。

4 總結(jié)和展望

5-HT能系統(tǒng)，特別是5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)和記憶中起到重要的作用。5-HT能系統(tǒng)的這些功能主要是通過(guò)它與膽堿能系統(tǒng)，GABA能系統(tǒng)或谷氨酸能系統(tǒng)之間的相互作用來(lái)介導(dǎo)的?；谂R床前期的許多實(shí)驗(yàn)證據(jù)，一些藥物作用的靶點(diǎn)已經(jīng)直接作用于與這些認(rèn)知增強(qiáng)有關(guān)的受體。據(jù)我們了解，目前扎利羅登(一種生長(zhǎng)因子激動(dòng)劑和5-HT1A受體激動(dòng)劑)、SL65.0155、PRX-03140(5-HT4受體激動(dòng)劑)以及八種作用于5-HT6受體的復(fù)合物已經(jīng)進(jìn)入了治療AD的臨床試驗(yàn)階段〔25〕，它們?cè)贏D患者治療中的表現(xiàn)將值得我們期待。

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